制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法技术

＊＊＊ 一种新的制备旋光２－卤代－３－羟基－丙酸酯化合物（Ⅲ）的方法，包括：如下面用反应式说明的，在手性路易斯酸存在下将醛化合物（Ⅰ）与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物（Ⅱ）反应，其中Ｒ是芳基，环烷基等，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］之一是Ｈ，和另一个是Ｃｌ或Ｂｒ，或两者均是Ｃｌ或Ｂｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，是低级烷基或芳基，Ｒ↑［４］是低级烷基或芳基，和＊是不对称碳原子。该化合物（Ⅲ）作为用于制备药物例如硫氮＊酮盐酸化物的中间体是非常有用的。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的方法，该化合物作为制备药物的中间体是有用的。旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物作为制备各种药物，例如硫氮酮盐酸盐(化学名称(2S，3S)-3-乙酸基-5-[2-(二甲基-氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮一盐酸化物)的中间体是很重要的，该药物作为钙通道阻塞剂是有用的。迄今，已经公开了下面的(1)包括在手性氨化锂化合物和烷基锂存在下将卤代乙酸酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考JP-A-1-226881)；(2)包括在手性氨基酸衍生物和低级脂族醇存在下使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用碱金属氢硼化物或碱金属氢铝化物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-190865)；(3)包括使2-卤代-3-氧代丙酸酯化合物用具有不对称还原羰基能力的微生物进行不对称还原处理的方法(参考JP-A-3-272691)；和(4)包括在手性硼化合物存在下将卤代乙酸叔丁基酯与苯甲醛化合物反应的方法(参考Tetrahedron Letters，32，2857-2860(1991))。然而，上述方法(1)-(4)均有-些缺点，例如，这些方法需要昂贵的试剂，和包括很多复杂的步骤，致使这些方法不适用于工业规模的生产。在这种情况下，需要开发一种用于制备旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的具有工业益处的新方法。最近，已经有了制备高光学纯度的3-羟基-丙酸酯化合物的方法，该方法包括在手性路易斯酸存在下将醛化合物与从乙酸酯化合物衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应，例如包括使用手性钛化合物作为手性路易斯酸的方法(E.M.Carreira等人，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，8837；G.E.Keck等人，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，2363)，包括使用手性硼化合物的方法(S.Kiyooka等人，J.Org.Chem.，1991，56，2276；S.Masamune等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9365；H.Yamamoto等人，Synlett，1991，439；M.T.Reetz，Tetrahedron Lett.，1986，27，4721)，包括使用手性铜化合物的方法(D.A.Evans，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5814)，包括使用手性铝化合物的方法(M.T.Reetz，Chem.Ind.，824，1986)，和包括使用手性锡化合物的方法(T.Mukaiyama，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，4247)。可是，当在上述手性路易斯酸存在下将醛化合物与从卤代乙酸酯化合物(例如，氯代乙酸酯，二氯代乙酸酯等)衍生的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应时，人们并不能期望制备高光学纯度的2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物，因为所述的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物在其分子中具有高的电负性和空间庞大的卤素原子。此外，有一些涉及将氯代乙酸酯或二氯代乙酸酯转化成甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的报道(T.Nakai等人，Tetrahedron Asymmetry，1991，2，993；G.Simchen，Liebigs Ann.Chem.，1983，816；C.S.Wilcox等人，Tetrahedron Lett.，1984，25，699；C.Lion等人，Bull.Chim.Belg.，1988，97，227；V.V.Schepm等人，Zh.Obshch.Khim.，1990，60，2805)。可是，这些方法有很多缺点，例如，其中使用的甲硅烷化试剂和碱是昂贵的；所需产物的产率是低的；和除了所需要的O-甲硅烷基化合物外还多余地制备了不需要的C-甲硅烷基化合物。另外，Tetrahedron Letters，38，1447-1448(1997)也公开了通过在手性硼化合物存在下将醛化合物与二氟甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应。可是，当使用含氯或溴的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物代替含氟的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物时，基于原子半径和氟原子与氯原子(或溴原子)之间的电负性的不同，化合物的立体环境或活性是相当不同的。因此，人们并不期望以相似的方法控制反应产物的旋光性，则然后用介于上述文献和本专利技术方法之间的类似方法进行不对称反应。本专利技术的一个目的是提供一种通过在手性路易斯酸存在下将醛化合物与甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备高光学纯度的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯的方法。按照本专利技术，可以通过在手性路易斯酸存在下将式(I)的醛化合物与式(II)的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应制备式(III)的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物 其中R是低级烷基，低级链烯基，芳基或环烷基，R4是低级烷基或芳基，X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子或溴原子，或者两者都是氯原子或溴原子，和*表示不对称碳原子；R-CHO (I)其中R与上面的定义相同； 其中R1，R2和R3相同或不同并且每个是氢原子，低级烷基或芳基，和R4，X1和X2与上面定义的相同。醛化合物(I)的合适例子是式(I)的化合物，其中R是低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级链烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基)，芳基(例如，苯基，萘基)，或环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基)。诸如苯基和萘基的芳基可以任选地具有选自卤原子(例如，氟，氯，溴)，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)的取代基。在这些化合物中，更优选的醛化合物(I)是其中R是低级烷基苯基或低级烷氧基苯基的式(I)化合物，和最优选的化合物(I)是其中R是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的式、(I)化合物。甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)的合适的例子是式(II)的化合物，其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子，或两者均是氯原子或溴原子，R1，R2和R3相同或不同，每个是氢原子，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)或芳基(例如，苯基，萘基)，和R4是低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)或芳基(例如，苯基，萘基)。用于R1，R2和R3的芳基可以任选地被选自低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基)的基团取代，R4的芳基可任选地具有选自卤原子(例如，氟，氯，溴)，低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基)，低级烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正丁氧基)，卤代低级烷基(例如氟代甲基)，二低级烷基氨基(例如二甲基氨基，二乙基氨基)，硝基和氰基的取代基。在这些甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物(II)中，优选的化合物(II)是这样的式(II)化合物，其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是溴原子或氯原子，或两者均是氯原子或溴原子，R1，R2和R3是相同的，是甲基，乙基，正丙基，异丙基，或正丁基，或在这些R1，R2和R3中，两个基团是甲基，而另一个是叔丁基；两个基团是甲基，而另一个是异丙基；两个基团是甲基，而另一个是苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅲ）的旋光２－卤代－３－羟基丙酸酯化合物的方法：＊＊＊ （Ⅲ）其中Ｒ是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，Ｒ↑［４］是低级烷基或取代或未取代的芳基，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］之一是氢原子，而另一个是氯原子或溴原 子，或者两者都是氯原子或溴原子，和＊表示不对称碳原子，该方法包括在手性路易斯酸存在下将式（Ⅰ）的醛化合物与式（Ⅱ）的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应：Ｒ－ＣＨＯ （Ⅰ）其中Ｒ与上面的定义相同；＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］，Ｒ ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同并且每个是氢原子，低级烷基或取代或未取代的芳基，和Ｒ↑［４］，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］与上面定义的相同。

【技术特征摘要】
JP 1996-5-24 128878/961.一种制备式(III)的旋光2-卤代-3-羟基丙酸酯化合物的方法其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，X1和X2之一是氢原子，而另一个是氯原子或溴原子，或者两者都是氯原子或溴原子，和*表示不对称碳原子，该方法包括在手性路易斯酸存在下将式(I)的醛化合物与式(II)的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇化合物反应R-CHO(I)其中R与上面的定义相同；其中R1，R2和R3相同或不同并且每个是氢原子，低级烷基或取代或未取代的芳基，和R4，X1和X2与上面定义的相同。2.按照权利要求1的方法，其中该手性路易斯酸是由配位体，和硼或选自钛，铜，铝和锡的金属组成的手性络合物。3.按照权利要求2的方法，其中该配位体选自下面的化合物(1)在1-和4-位上有取代基的1，2，3，4-四羟基丁烷，其中2-和3-羟基可以被保护；(2)有任选取代基的[1，1′-二萘]-2，2′-二醇；(3)在α-位的碳原子上有取代基的α-氨基酸，其中该α-氨基可以被保护；(4)在α-位的碳原子上有取代基的α-羟基羧酸；(5)在1-或2-位上任选地有取代基的1-(保护的或未保护的氨基)-2-羟基环烷烃；(6)任选地具有取代基的桥1，2-二羟基环烷烃；和(7)在1-和/或2-位上有取代基的1，2-二羟基环烷烃。4.按照权利要求1的方法，其中该手性路易斯酸选自下面的手性络合物(1)式(IV)的手性钛化合物其中R5和R6相同或不同，各自是氢原子，低级烷基或取代或未取代的芳基，或者两者彼此结合从而形成低级亚烷基或桥氧基，R7是低级烷基，取代或未取代的芳基或环烷基，R8a和R8b相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基，和*表示不对称碳原子；(2)式(V-a)或(V-b)的手性钛化合物其中R9a，R9b，R9c和R9d相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基；(3)式(VI-a)或(VI-b)的手性钛化合物其中R10a和R10b相同或不同，各自是氢原子，1或2个卤原子或低级烷基，和R10c和R10d相同或不同，各自是卤原子，三氟代甲烷磺酰氧基或低级烷氧基；(4)式(VII)的手性硼化合物其中X3是氧原子或低级烷基磺酰基取代的氮原子，三氟代甲烷磺酰基取代的氮原子，或取代或未取代的芳基磺酰基取代的氮原子，R11和R12是不同的，各自独立地是氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的芳烷基，或两者彼此结合从而形成取代或未取代的低级亚烷基，和*表示不对称碳原子；(5)式(VIII)的手性铜化合物其中R15，R16，R17和R18相同或不同，各自是低级烷基，X-是抗衡阴离子，和*表示不对称碳原子；(6)式(IX)的手性铝化合物其中X4是氧原子，或取代或未取代的芳基磺酰基取代的氮原子，环A是取代或未取代的桥环烷烃环，取代或未取代的环烷烃环，和*表示不对称碳原子，条件是当X4是氧原子时，则环A不是未取代的环烷烃环；和(7)式(X)的手性锡化合物其中R19和R20是不同的，各自独立地是氢原子或取代或未取代的芳基，或两者彼此结合从而形成取代或未取代的低级亚烷基，R21是低级烷基，R22和R23是三氟代甲烷磺酰氧基或氯原子，和*表示不对称碳原子。5.一种制备式(XI)的旋光反式-2，3-环氧丙酸酯化合物的方法其中R是低级烷基，低级链烯基，取代或未取代的芳基或环烷基，R4是低级烷基或取代或未取代的芳基，和*表示不对称碳原子，该方法包括使式(III)的旋光2-卤代-3-羟基-丙酸酯化合物进行内部分子环化反应其中X1和X2之一是氢原子，和另一个是氯原子或溴原子，或者两者均是氯原子或溴原子，和R，R4和*与上面的定义相同，该化合物是用按照权利要求1-4的任一权利要求的方法制备的，条件是当X1和X2两者均是氯原子或溴原子时，为了将X1和X2之一转化成氢原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑田彻，山中武志，山岸正文，尾崎泰彦，今城律雄，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]