1,5苯并硫代氮杂衍生物的制备方法技术

＊＊＊ ［Ⅱ］ 在单一步骤中，以较高产率由新型的３－（２－氨基－取代或未取代的苯硫基）－２－羟基－３－取代或未取代的苯基丙酰胺化合物制备１，５－苯并硫代氮杂＊衍生物［Ⅱ］或其盐的新方法，式［Ⅱ］中Ａ环和Ｂ环是取代或未取代的苯环，Ｒ↑［３］是Ｈ，二低级烷基氨基低级烷基或者饱和或不饱和的哌嗪基低级烷基。所述１，５－苯并硫代氮杂＊衍生物［Ⅱ］可用作制备药物如盐酸硫氮＊酮的中间体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作制药的中间体，1，5-苯并硫代氮杂的新制备方法。硫氮酮盐酸盐(化学名为(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮-盐酸盐)广泛用作钙通路阻断剂，用来治疗心绞痛、原发性高血压等，它一般是由顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮[见USP Nos.3,562,257和4,438,035]在5-位置上进行二甲基氨基乙基化和对3-羟基乙酰化而制备的。至今为止，作为一种制备硫氮酮盐酸盐的中间体-顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮的方法，已知的是包括让3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯和2-氨基硫代苯酚反应，再将得到的3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯水解，让产物进行分子内环化反应[见《化学及制药公报》(Chemical andPharmaceutical Bulletin)p2028，1970]。另外，已知如下的方法是作为使用磺酸而不通过3-(2-氨基苯硫基)2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的水解来制备顺式-3-羟基-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂4(5H)-酮的方法。(1)一种方法包括让2-氨基硫代酚与(-)-(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯反应，再让得到的(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯在甲磺酸存在下，在沸点高于70℃的含氯有机溶剂中进行分子内环化反应「见USP5,102,998]。(2)一种方法包括在甲磺酸存在下，在不含卤素的有机溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯进行分子内环化反应。(3)一种方法包括在对甲苯磺酸一水合物存在下，让(2S，3S)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1R，2S)-2-苯基环己酯进行分子内环化反应[见日本特许公开No.17170/1990]。下面的方法已知是通过用碱进行环化反应而制取硫氮酮盐酸盐的另一种中间体-5-[(2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫代氮杂-4(5H)-酮的制法。(1)一种方法包括，在固体碱金属氢氧化物存在下，在醚类溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯与N，N-二甲基氨基乙基氯或其酸加合盐反应，使之发生分子内环化反应[见日本特许公开No.202013/1993]。(2)一种方法包括，在碱金属氢氧化物存在下，在质子惰性极性溶剂中，让3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯进行分子内环化反应，进一步在产物的5-位上引入2-(二甲基氨基)乙基[见日本特许公开No.221376/1992]。然而，在有机化学中众所周知的是，酰胺比酯更不易受亲核试剂攻击[见亨德利克逊等(Hendrickson，Cram，Hammond)《有机化学》(OrganicChemistry)第三版，13-1章，501-516页等]，以及为了形成1，5-苯并硫代氮杂核只报道过在二氯甲烷中，用三甲基铝处理具有活化N-酰胺基的(-)-4-异丙基-3-[3-(2-氨基苯硫基)-2-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]-2-噁唑烷酮进行分子内环化反应[见《四面体通讯》(TetrahedronLetters)，32，3516-3522页(1991)]。此外，USP4,959,359公开，通过用NH4OH处理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸酯制备反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酰胺；WO95/7359公开，在脂肪酶SP 523存在下，用氨处理反式-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯，由此，只有其(2S，3R)异构物被立体选择性酰胺化。本专利技术的一个目的是为了以高产率，和在一个步骤中由一种新型3-[2-氨基-(取代或未取代的苯硫基)]-2-羟基-3-(取代或未取代的苯基)丙酰胺化合物制备1，5-苯并硫代氮杂核的改进的方法。按照本专利技术，通过让式[I]的丙酰胺衍生物或其盐进行分子内环化以制备式[II]的1，5-苯并硫代氮杂衍生物 其中R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低级烷基、低级烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基或具有任意取代基的芳基，或者彼此在其端部与它们相连的相邻N原子一起形成任意带有取代基的杂环基，环A、环B为取代或未取代的苯环，R3是H原子、(二低级烷基氨基)低级烷基或取代或未取代的哌嗪基-低级烷基， 式中环A、环B和R3如前面所定义。在式[I]的丙酰胺衍生物中的A环和/或B环可以是未取代的苯环，也可以在其任何位置具有低级烷基、低级烷氧基、卤原子和苯基-低级烷基取代基的苯环。A环的适当例子是式[VI]的基团 其中R4是H原子、卤原子、低级烷基、苯基低级烷基；B环的适当的例子是4-低级烷基苯基和4-低级烷氧基苯基。在A环和B环的这些例子中，优选的A与B环的结合是a)A环是式[VI]的部分结构(R4是H原子、卤原子或苯基低级烷基)，B环是4-低级烷氧基苯基，以及b)A环是式[VI]的部分结构(R4是低级烷基)，B环是4-低级烷基苯基。R1和R2的氨基酸残基包括从氨基酸中除去一个氨基得到的残基，其中的羟基、硫醇基、氨基和/或羧基可任意地被保护基保护。氨基酸包括天然氨基酸，也包括合成氨基酸，在其分子中应至少有一个氨基和一个羧基，比如，天然氨基酸或其对应物，合成D或L-氨基酸或其外消旋混合物。优选的氨基酸是α-氨基酸或β-氨基酸。这些氨基酸可以是中性氨基酸、酸性氨基酸或碱性氨基酸，中性氨基酸是具有同样数量氨基和羧基的氨基酸，比如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等，具有羟基的氨基酸，如丝氨酸，苏氨酸、酪氨酸等，含硫的氨基酸，如半胱氨酸，胱氨酸，蛋氨酸。酸性氨基酸是羧基多于氨基的氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸等。碱性氨基酸是氨基多于羧基的氨基酸，如精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸等。当氨基酸的羧基、巯基、氨基和/或羧基被保护时，它们可以受到通常的保护基保护。比如，羟基的保护基是苄基、叔丁基、苄氧羰基等。巯基的保护基是苄基、苄氧羰基等。氨基的保护基是苄氧羰基、叔丁氧羰基等。羧基的保护基是甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、氨基等。R1和R2的芳基包括任何芳香烃基，如苯基和萘基。芳基的取代基包括低级烷基、低级烷氧基或卤原子。由R1和R2在其端部与其相邻的氮原子一起形成的杂环基可以是杂单环基或杂双环基，除了含有形成酰胺基的N原子外，可含有选自N、O和S原子的杂原子。杂环基包括比如5环或6环的部分饱和或不饱和芳香单环基(如吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基等)、5～6环单脂环基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基)、部分饱和或不饱和的芳香二环基，它们由5～6元环基和5～6元环基稠合而成(如喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式［Ⅱ］的１，５－苯并硫代氮杂＊衍生物或其盐的方法：＊＊＊ ［Ⅱ］式中环Ａ和Ｂ是取代或未取代的苯环，Ｒ↑［３］是Ｈ原子，（二低级烷基氨基）－烷基或取代或未取代的哌嗪基低级烷基，该方法包括让式［Ⅰ］的丙酰胺衍生物发生分子内环化反应 ，如有需要再将产物转化为其盐。＊＊＊ ［Ⅰ］式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各是Ｈ原子，氨基甲酰基、低级烷基、低级链烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基，或具有任意取代基的芳基，或者在它们的端部和与它们相连的相邻Ｎ原子一起构成 一个具有任意取代基的杂环，Ａ环，Ｂ环和Ｒ↑［３］同前面所定义。

【技术特征摘要】
JP 1996-2-23 035302/961.制备式[II]的1，5-苯并硫代氮杂衍生物或其盐的方法式中环A和B是取代或未取代的苯环，R3是H原子，(二低级烷基氨基)-烷基或取代或未取代的哌嗪基低级烷基，该方法包括让式[I]的丙酰胺衍生物发生分子内环化反应，如有需要再将产物转化为其盐。式中R1和R2相同或不同，各是H原子，氨基甲酰基、低级烷基、低级链烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基，或具有任意取代基的芳基，或者在它们的端部和与它们相连的相邻N原子一起构成一个具有任意取代基的杂环，A环，B环和R3同前面所定义。2.制备3-低级链烷酰氧基-5-[二低级烷基氨基-低级烷基或取代或未取代的哌嗪基低级烷基]-1，5-苯并硫代氮杂衍生物(式[III])式其药物可接受的盐的方法式中A环和B环是取代或未取代的苯环，R31是(二低级烷基氨基)-低级烷基或是取代或未取代的哌嗪基低级烷基，R5是低级链烷酰基。该方法包括，让式[I]的丙酰胺衍生物或其盐进行分子内环化反应，以得到式[II]的1，5-苯并硫代氮杂衍生物，式中R1和R2相同或不同，各是H原子，氨基甲酰基、低级烷基、低级链烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基或具有任意取代基的芳基，或者在它们的端部与和它们相连的相邻N原子彼此结合形成一个有任意取代基的杂环，R3是H原子、(二低级烷基氨基)-低级烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低级烷基，其中A环、B环及R3如前所定义，当得到的化合物[II]的R3是H原子时，要在其5-位上引入(二低级烷基氨基)-低级烷基或者取代或未取代的哌嗪基低级烷基，并用低级链烷酰基使得到化合物的3-羟基酰化，如有必要将产物转化为其药物可接受的盐。3.按照权利要求1或2的方法，其中式[I]的丙酰胺衍生物或其盐是通过下面反应制备的化合物其中A环和B环是取代或未取代的苯环，R1和R2相同或不同，各是H原子、氨基甲酰基、低级烷基、低级链烷酰基、低级烷基氨基羰基、氨基酸残基或有任意取代基的芳基，或者在其端部和与它们相连的相邻N原子彼此结合构成有任意取代基的杂环基，R3是H原子、(二低级烷基氨基)-烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低级烷基，所述的反应是让式[IV]的2-氨基硫代苯酚和式[V]的2，3-环氧丙酰胺衍生物反应。式中A环及R3如前面所定义，式中B环、R1和R2如前面所定义。4.按照权利要求1或2中任意一项的方法，其中式[I]化合物是式[I-a]的丙酰胺衍生物或其盐A环和B环是取代的或未取代的苯环，R11和R21相同或不同，各是H原子、低级烷基、氨基酸残基或具有任意取代基的芳基，或在其端部和与之相连的相邻N原子彼此结合在一起构成具有任意取代基的杂环基，R3是H原子、(二低级烷基氨基)低级烷基或者是取代或未取代的哌嗪基低级烷基，其制法是通过式[VII]的丙酸酯衍生物和式[VII-a]的化合物反应，式中R是低级烷基，A环及B环，R3如前所定义，式中R11和R21如前所定义。5.按照权利要求1，2，3或4中任意一项的方法，其中R3是H原子。6.按照权利要求1，2，3或4中任意一项的方法，其中R1和R2都是H原子，或者R1和R2中一个是H原子，另一个是低级烷基。7.按照权利要求6的方法，其中R1和R2中每个都是H原子。8.按照权利要求1，2，3和4中任意一项的方法，其中R1和R2都是H原子，或者R1和R2中一个是H原子，另一个是低级烷基，R3是H原子。9.按照权利要求8的方法，其中R1、R2和R3中每个都是H原子。10.按照权利要求1，2，3，4，5，6，7，8和9中任意一项的方法，其中A环是式[VI]的苯环R4是H原子，卤原子，低级烷基或苯基低级烷基，B环是4-低级烷基苯基或4-低级烷氧基苯基。11.按照权利要求10的方法，其中R4是H原子，卤原子或苯基低级烷基，B环是4-低级烷氧基苯基。12.按照权利要求10的方法，其中R4是低级烷基，B环是4-低级烷基苯基。13.按照权利要求1，2，3或4中任意一项的方法，其中A环是如式[VI]的苯环，R4是H原子、氯原子、甲基或苯基苄基，B环是4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R1和R2中每个都是H原子，或者R1和R2中一个是H原子另一个是甲基，R3是H原子、2-(二甲基氨基)乙基或3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基。14.按照权利要求13的方法，其中R4是H原子或Cl原子，B环是4-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田真一，吉冈龙藏，柴谷武尔，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]