用于抗肿瘤药物的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药制造技术

一种用于抗肿瘤药物的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其化学名称为：(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-(2-硝基芳甲氧基)-1H-吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮；它是利用邻硝基芳甲氧基化修饰剂，在碱性条件下，与SN-38进行反应，使其邻硝基芳甲基化，制得的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药——邻硝基芳甲基SN-38。其用途是作为主要有效成分用于制备抗肿瘤药剂，特别是用于制备治疗肝癌的抗肿瘤药剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属抗肿瘤药物领域，涉及用于肝癌治疗的新型喜树碱类缺氧激活前药邻硝基芳甲基SN-38及其制备方法。
技术介绍
喜树碱(Campotothecin，CPT)是从中国特有的植物喜树中提取出来的生物碱，它可以抑制DNA拓扑异构酶I，阻止癌细胞复制而发挥抗癌作用。拓扑异构酶I在肿瘤细胞DNA的复制、转录和重组中均起重要的作用。CPT对结直肠癌、胃癌、肝癌、膀胱癌和 白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但它有明显骨髓抑制、出血性膀胱炎和胃肠道反应包括恶心、呕吐和腹湾等严重的毒副作用[Fujita K，Sparreboom A. Current ClinicalPharmacology. 2010; 5:2 09-17]。另外，由于CPT的内酯环使其在水溶液中不稳定，极易水解开环形成羟基羟酸盐而失去活性。为增加喜树碱的稳定性和生物利用度、降低其严重的毒性和副作用，已经进行了许多尝试以便得到具有较高生物活性和稳定性的喜树碱衍生物。经过多年的研究开发，合成了几十种的喜树碱衍生物，进入临床试验阶段的有Exatecan (依沙替康)、Lurtotecan(勒托替康)、Gimatecan、Belotecan、9_ 氨基喜树喊(9-aminocamptothecin, 9_AC)、9_ 硝基喜树喊(9-nitrocamptothecin, 9-NC)、GI147211 和 DX_8951f 等。还有 Wall 等在美国专利No. 4943579中描述的几种具有水溶性的酰化喜树碱化合物，以及Cao等在美国专利No. 5968943中描述的一种喜树碱衍生物。已经被批准用于癌症病人临床应用的喜树碱衍生物有伊立替康(irinotecan, CPT-11)和拓扑替康(topotecan, TPT)[冯乙巳等，合肥工业大学学报2007 ;30 (5) :579-582]。应用最为广泛的伊立替康(CPT-11)是日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康化学名称为(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[ (4-哌啶基哌啶)羰基]-IH-吡喃并[3，4 :6，7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3，14- (4H，12H)_ 二酮，业内通常也称为7-乙基_10-(4，_哌啶基哌啶_)羰酰氧基喜树碱。伊立替康通过抑制拓扑异构酶I，干扰DNA复制和细胞分裂，达到抑制癌症细胞的增殖。目前伊立替康已经用于结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌等癌症的治疗。伊立替康的主要作用机理在于经体内羧酸酯酶转移酶把联哌啶甲酸酯水解为SN-38 (其化学名称为(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羟基-IH-吡喃并[3，，4，:6，7]叼丨哚嗪并[l，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)_ 二酮；业内通常也称为7-乙基-10-羟基喜树碱，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)。SN-38作为伊立替康的活性代谢产物第一次在美国专利4，473，692中出现。SN-38的抑制拓扑酶I的活性是伊立替康的200 1000倍[Kawatoet al. Cancer Res. 1991 ;51 :4187-4191]，显示其强大的抗肿瘤作用。羧酸酯酶转移酶主要分布于小肠和肝脏中，但是在肿瘤组织和细胞内活性较低，造成SN-38在这些组织内的浓度较低带来迟发性腹泻和骨髓移植的毒副作用，而因为肿瘤细胞内的浓度较低，无法更加有效发挥其抗肿瘤作用。而且，SN-38在水溶液中难溶[Allen J, et al. Int. J.Pharm. 2004; 270: 93 - 107.]，生物利用度较低，在血浆代谢较快或不稳定[Burke TG &Mi Z.，J. Med. Chem. 1993 ；36: 2580-2.]，限制了该药物的广泛应用。为此，一些专利技术针对这一问题进行改进以提高其生物利用度，如合成的喜树碱水溶性羧酸钠盐，但是这种形式的喜树碱有严重的毒性而抗癌活性并不高[Gottlieb, et al. Cancer ChemotherRep 1970;54:461-70; Schaeppi, et al. Cancer Chemother. Rep. 1974: 5: 25-36],造成临床II期试验不得不中断。后来的研究表明该药的有效性仅仅为天然喜树碱的10%[Giovanella, et al. Cancer Res. 1991; 51: 3052-5], “用于癌症治疗的水合的喜树喊酯晶体(申请号200880013536. X) ”等。
技术实现思路
本项专利技术针对的是几乎所有人类实体肿瘤内包含的缺氧微环境而研发的一种新型喜树碱缺氧激活前药。本专利技术的目的是合成一种基于喜树碱衍生物伊立替康的主要代谢产物和活性喜树碱类物质SN-38的新型抗肿瘤药物——邻硝基芳甲基SN-38，这种新合成的缺氧激活前药与SN-38相比具有更好的水溶性和生物稳定性。尤其是邻硝基芳甲基SN-38在身体器官组织内正常含氧量的情况下不被激活，是在肝脏和肠道内处于非活化状态；而在我国实体肿瘤(包括我国最常见的结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、前列腺癌等)内部特有的缺氧微环境下，被选择性地激活，被转化为具有细胞杀伤作用的SN-38，从而达到选择性地杀死癌细胞的目的。因此，与目前应用最为广泛的喜树碱类药物伊立替康相比较具有肿瘤选择性强、毒性低、生物利用度高的优点。本专利技术利用邻硝基芳甲基对SN-38进行分子结构修饰，将其羟基保护起来，提高其水溶性和稳定性，使其在正常组织内有氧状态下不具有抑制拓扑酶的活性或者活性很低，但在肿瘤组织内特有的缺氧微环境下被生物还原酶转化成SN-38，发挥其抗癌的活性。因此，本专利技术合成的新型抗肿瘤药物邻硝基芳甲基SN-38具有更高的选择性和更低的毒副作用。本专利技术的所提供的用于肝癌治疗的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的化学名称为(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-(2-硝基芳甲氧基)-lH-吡喃并[3’，4’ 6,7]叼丨哚嗪并[l，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)_ 二酮。简称为邻硝基芳甲基SN-38或2-硝基芳甲基SN-38。其结构式如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗肿瘤药物的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其化学名称为：(4S)？4，11？二乙基？4？羟基？9？(2？硝基芳甲氧基)？1H？吡喃并[3“，4“：6，7]吲哚嗪并[1，2？b]喹啉？3，14(4H，12H)？二酮；化学结构式为：R为C1？C6脂肪集团或芳香集团。2012102111423100001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】
1.ー种用于抗肿瘤药物的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其化学名称为(4S)-4，11-ニこ基-4-羟基-9-(2-硝基芳甲氧基)-IH-吡喃并[3’，4’ 6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14 (4H, 12H) - ニ酮； 化学结构式为 Y = H, F. Cl. Br. R'OR SR. CN. CONHs. COR CO OR, CF,, SO2R, NO2 或、叫.OO, π Λη=Μ、ノ Vw V』フ)'JM R为C1-C6脂肪集団或芳香集団。2.如权利要求I所述的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其特征在于利用邻硝基芳甲基化修饰剂，在碱性条件下，与SN-38进行反应，使其邻硝基芳甲基化，制得邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药——邻硝基芳甲基SN-38。3.如权利要求I所述的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于将邻硝基芳甲基化修饰剂和SN-38溶于溶剂中，室温下加入碱，加完后升温至85°C，搅拌5小时后，体系冷却至室温；加入ニ氯甲烷和水，分出有机相，水层用ニ氯甲烷萃取；合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产品经柱层析分离，得到黄色固体产品邻硝基芳甲基SN-38。4.如权利要求I所述的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于采用的邻硝基芳甲基化修饰剂可以选用邻硝基芳甲基氯化物、邻硝基芳甲基溴化物、邻硝基芳甲基碘化物或者4-甲基苯磺酸-2-硝基芳甲酯；邻硝基芳甲基化修饰剂与SN-38的摩尔比可以为I. 8-2. 4 ;反应中所使用的碱可以选用碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和氢氧化钠；反应中所使用的溶剂可以选用如こニ醇ニ甲醚、1，4_ ニ氧六环、N，N-ニ甲基甲酰胺和ニ甲基亚砜。5.如权利要求I或2所述的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其特征在于利用邻硝基溴化苄为修饰剂，与SN-38进行反应制得，其化学名称为(4S)-4，11- ニこ基-4-羟基-9-(2-硝基苄氧基)-IH-吡喃并[3，，4’ :6，7]吲哚嗪并[I, 2-b]喹啉_3，14(4H，12H)- ニ酮；简称邻硝基苄基SN-38 ； 化学结构式为6.如权利要求5所述的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于エ艺...

【专利技术属性】
技术研发人员：何银杰，李杰，孙学英，齐放，高砚芳，
申请(专利权)人：济南精合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：