本发明专利技术为一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分工艺优化和副产物回收利用。本发明专利技术采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并进行构型转换，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，使其总收率由30%提高到了76%，而且缩短了时间，减少了污染，易于实施工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术为，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分工艺优化和副产物回收利用。本专利技术采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并进行构型转换，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，使其总收率由30%提高到了76%，而且缩短了时间，减少了污染，易于实施工业化生产。【专利说明】
:本专利技术属于制药领域，具体地说是一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分工艺优化，副产物回收利用，以及中间体的合成方法。
技术介绍
:抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼，又名克里唑蒂尼，化学名称为:3-_5-[1-(4_ 哌啶)_1Η_ 吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式为:【权利要求】1.，包括以2，6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并对拆分副产物进行构型转换；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶，制得克里唑替尼纯品；其特征在于所述的将消旋体苯乙醇衍生物拆分为S-型醇和R-型醇的方法是采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法。2.如权利要求1所述的，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法为:将消旋体苯乙醇衍生物TMl (消旋体)用0.5-0.8当量(优化为0.6当量)的Boc-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷(优化为溶剂原料比3mL/g)，反应温度为0°C~室温(优化为0°C加入催化剂，然后自然升温至20°C继续反应)，催化剂米用0.6-1当量1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(优化为0.8当量)和0.1-0.2当量对甲苯磺酸(优化为0.15当量)，加料顺序采用TMl，Boc-L-脯氨酸溶于溶剂中，滴加EDCI和对甲苯磺酸的混合溶液。反应时间优化为2小时；处理后经减压蒸馏(真空度10±2mmHg，釜温优化为120±10°C)得到粗品。粗品用正己烷重结晶。正己烷用量优化为0.5mL/g ;温度采用室温溶解，然后降至_20°C析出产品。3.如权利要求1所述的，其特征在于所说的将拆分副产物混合物水解的方法为:将拆分所得副产物的混合物(BP1、BP2和BP3)溶解在甲醇 中(原料、溶剂各为3mL/g)，滴加过量的氢氧化钠2_5当量饱和水溶液，温度优化为25°C，时间1.0-2.5小时。4.如权利要求1或3所述的，其特征在于所说的将拆分副产物混合物水解的方法为将拆分所得副产物的混合物(BPUBP2和BP3)溶解在甲醇中(原料、溶剂各为3mL/g)，滴加3当量氢氧化钠饱和水溶液，温度优化为25°C，时间为1.5小时。5.如权利要求1所述的一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺优化方法，其特征在于所说的对拆分副产物进行构型转换的方法为:采用Boc-D-脯氨酸、三苯基磷与偶氮试剂相组合进行Mitsunobu反应，将BP2的构型翻转，将BP2由R型转化为所需的S型。6.如权利要求1或5所述的，其特征在于所说的对拆分副产物进行构型转换的工艺条件为:使用Boc-D-脯氨酸作为手型转换试剂，用量为1.0-1.3当量(优化为1.2当量)，使用偶氮二甲酸二乙酯作为活性试剂，用量为1.2-1.8当量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例优选为0.75:1，使用三苯基膦作为氧的受体用量为1.2-1.8当量，使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂的用量为10ml/g BP2，反应温度(TC~20°C，时间2_5小时；反应处理后得到的混合物(BP4和TM2)溶解在甲醇中(原料溶剂各为3mL/g)，滴加过量的氢氧化钠2-5当量饱和水溶液，温度优化为25°C，时间1.0-2.5小时，反应后的粗品再经过重结晶纯化得到S-型醇一 (S)-1-(2, 6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)。7.如权利要求1或5所述的一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺优化方法，其特征在于所说的对拆分副产物进行构型转换的工艺条件为:使用Boc-D-脯氨酸作为手型转换试剂，用量为1.2当量，使用偶氮二甲酸二乙酯作为活性试剂，用量为1.6当量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例优选为0.75:1，使用三苯基膦作为氧的受体用量为1.4当量，使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂的用量为10ml/g BP2，反应温度为0°C滴加DEAD，然后20°C搅拌，时间为3小时。反应处理后得到的混合物(BP4和TM2)溶解在甲醇中(原料溶剂各为3mL/g)，滴加3当量氢氧化钠饱和水溶液，温度为25°C，时间1.5小时，反应后的粗品再经过重结晶纯化得到S-型醇一(S)-1-(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)。8.如权利要求1所述的一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺优化方法，其特征在于所说的芳环溴代的方法为:将(R)-3-吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5_溴-3-吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用1-1.5当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5.5mL/g,反应温度O~20°C，TLC检测进程，反应0.5小时完成。9.如权利要求1或7所述的一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺优化方法，其特征在于所说的芳环溴代为将(R)-3-吡啶-2-胺用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用I当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5.5mL/g，反应温度(TC，0.5小时反应完成。10.如权利要求1所述的一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺优化方法，其特征在于具体步骤如下: 以2，6- 二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，经过还原反应得到消旋的1- (2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇； 将消旋1_(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇,米用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，拆分为S-型醇和R-型醇，分离提纯制得S-型醇一 (S)-1-(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)； 将拆分副产物用氢氧化钠水解，水解后产物与三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相组合选择性的进行Mitsunobu反应，产物再经过氢氧化钠水解，结晶分离提纯制得S-型醇一(S)-1-(2，6_ 二氣_3_氣代苯基)乙醇(TM2) 以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚一(R)-3-_2_硝基吡唳(TM3)； .3-氧基]-2-硝基吡卩定硝基还原得到(R)-3-吡唳-2-胺(TM4); (R) _3_吡唳-2-胺,在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM5)； (R) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，包括以2,6‑二氯‑3‑氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S‑型醇和R‑型醇，将拆分副产物混合物水解，并对拆分副产物进行构型转换；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶，制得克里唑替尼纯品；其特征在于所述的将消旋体苯乙醇衍生物拆分为S‑型醇和R‑型醇的方法是采用N‑叔丁氧基羰基‑L‑脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙学英，李杰，李万湖，高砚芳，张坤，
申请(专利权)人：济南精合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。