异戊烯基黄酮衍生物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一系列异戊烯基黄酮衍生物（Ⅰ）、它们的制备方法及用途。药理实验表明：这些化合物可抑制ｃＧＭＰ特异性磷酸二酯酶，尤其能选择性地抑制磷酸二酯酶Ｖ（ＰＤＥ５），并在治疗或预防性功能障碍及与改善血管收缩有关疾病方面有广泛的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列异戊烯基黄酮衍生物。药理实验表明这些化合物可抑制cGMP特异 性磷酸二酯酶，尤其能有效地抑制磷酸二酯酶V (PDE5)，并在治疗或预防性功能障碍及与 改善血管收縮有关疾病方面有广泛的用途。同时，为药物研发提供了理论依据，具有较大的 应用和开发价值。
技术介绍
男性勃起功能障碍(ED)是中老年男性的常见病、多发病。近年来的研究表明， 一氧化 氮在阴茎勃起过程中起重要作用。随着一氧化氮的生理作用和.NO/cGMP途径的阐明，治疗 ED药物的研究和开发取得了突破性进展。同时，对磷酸二酯酶(PDE)各同功酶作用机制的 研究，明确了磷酸二酯酶V (PDE5)抑制剂是治疗ED的有效药物。sildenafil citrate (西地 那非)是由Pfizer公司开发，并于1998年3月上市的第一个治疗ED的口服药。但由于临床 上存在头痛与面部潮红、视觉障碍等副作用。所以，具备高活性和高选择性的PDE5抑制剂 是目前研究开发防治性功能障碍药物的热点。异戊烯基黄酮具有广泛的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗HIV、抗氧化和对一些酶的抑 制作用，如抑制磷酸二酯酶。尽管异戊烯基黄酮在植物内分布并不广泛，但由于其在一些植 物中含量较高，结构多样且具有一定生物活性而受到广泛重视，如淫羊藿等。淫羊藿为小檗科淫羊藿属(Ep^^'腦)多种植物的总称，亦称"仙灵脾"，是我国传统 中药滋补强壮剂处方中常用的成分。该属植物许多品种在我国民间均有药用。《神农本草经》 列为中品，历代本草均有记载，为补精强壮药。《本草纲目》中称其有"益精气、坚筋骨、补 腰膝、强心力"的功效。关于生药淫羊藿或其提取物的化学成分以及药理作用已有很多研究。 目前已有研究发现淫羊藿苷可用于治疗性功能障碍性疾病(CN1282584A)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有良好PDE5抑制活性的异戊烯基黄酮衍生物； 本专利技术的再一目的为该类衍生物的制备方法； 本专利技术另一目的为该类衍生物的用途。宝藿苷一I、宝藿苷一II、淫羊藿素、去甲淫羊藿素等异戊烯基黄酮，同时，将淫羊藿苷一I进行了结构修饰，发现这些化合物能有效地抑制磷酸二酯酶V (PDE5)。因此这些化合物能用 来治疗或预防哺乳动物(包括人类)的多种血管障碍性疾病，包括雄(男)性勃起功能障碍、 雌(女)性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和 变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中 风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻 炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)。本专利技术提供的异戊烯基黄酮衍生物及其药学上可接受的盐具有如下结构，<formula>formula see original document page 6</formula>其中A环为含有五个碳、六个碳的单糖(如D-木糖、D-核糖、L-阿拉伯糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等)或二糖类(如芸香糖、龙胆二糖、槐糖等)衍生物，糖类化合物与 黄酮环共同组成式(IA)、 (IIA)、 (IIIA)、 (IVA)、 (VA)禾Q (VIA)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>L-鼠李糖苷 龙胆一-糖苷 VA VIA其中，R为A环上羟基的取代基，n表示取代基个数，n=l-7;R,独立选自以下取代基团H、 d-CV烷基、C3-Cs环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6的脂肪 酰基、CrC,2的芳酰基；R2、 R3独立选自以下取代基团H、 Q-C6烷基；R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9和R!o可各自独立地为-H、 -COCmH2m+1、 -CmH2m+l，其中m为1-6;本专利技术包括式(I )化合物的放射标记衍生物，这些衍生物可用于生物学研究。 本专利技术式(I )的化合物可与碱反应提供的药用金属盐，特别是无毒金属盐(例如钠盐、 钾盐和钙盐)。根据本专利技术，淫羊藿苷、淫羊藿苷一I是从淫羊藿提取物中通过有机溶剂或有机溶剂与 水的混合溶剂分离提取得到。可使用的有机溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丁醇等、卤代烃类 如二氯甲烷、氯仿等、醚类如乙醚、酮类如丙酮、酯类如乙酸乙酯、烃类如石油醚、JH己烷等。根据本专利技术，淫羊藿苷一I还可以从淫羊藿苷水解条件下得到，水解时所用的催化剂包 括硫酸、对甲基苯磺酸、盐酸、磷酸、醋酸等，所用的溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和水等。本专利技术优选的化合物包括3,5-二羟基-4'-甲氧基-8-(3，3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-P-D-葡萄糖苷(TPN1217) 3,5,4'-三甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-卩-D-葡萄糖苷(TPN1258) 3,4'-二甲氧基-5-羟基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1259) 3-乙氧基-5-羟基-4'-甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1271) 3-乙氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-P-D-葡萄糖苷(TPN1273) 3-乙酰氧基-5-羟基-4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-p-D-葡萄糖苷 (TPN1277)3-乙酰氧基-5,4'-二甲氧基-8-(3,3-二甲基丙烯基)黄酮-7-0-p-D-葡萄糖苷(TPN1278)本专利技术提供了式(I )化合物的制备方法。同时，本专利技术还包括制备过程中的任何新的 中间体及其制备方法，例如下述式(II)的化合物及其制备方法。合成路线式(I )化合物可由式(II)化合物制备，其中A环为糖环上羟基被取代或 未被取代的糖类衍生物，R为A环上的取代基，n代表取代基个数，n=l-7， R,代表H或d-C6烷基。OH O II式(I )化合物可由式(II)化合物来制备(其中R、 A、 n、 R,如权利要求l中所述定义)，黄酮环上的酚羟基或糖环上的醇羟基通过酰化反应或垸基化反应得到的黄酮衍生物，酰化试剂包括酸酐及酰氯，优选醋酐，溶剂主要包括无水吡啶、无水三乙胺、无水二氯甲烷、无水氯仿、无水二氧六环及无水四氢呋喃等，优选无水吡啶或无水二氯甲垸，催化剂包括吡啶、三乙胺及4- (N,N-二甲胺基)吡啶等，优选吡啶，反应温度一般为10GC-25GC，反应时间一般为1-12小时；烷基化试剂包括卤代经(如碘甲垸、溴乙烷等)及硫酸酯(硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等)，溶剂为丙酮及N，N-二甲基甲酰胺等，催化剂为无机碱(如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾及氢氧化钠等)，反应温度一般为25QC-60QC，反应时间一般为2-20小时。本专利技术提供了异戊烯基黄酮衍生物在制备用来治疗或预防勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal 心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、 雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特 征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如下式（Ⅰ）的异戊烯基黄酮衍生物或其药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中，Ａ环为含有五个碳、六个碳的单糖（如：Ｄ－木糖、Ｄ－核糖、Ｌ－阿拉伯糖、Ｄ－葡萄糖、Ｄ－半乳糖、Ｌ－鼠李糖等）或二糖类（如：芸香糖、龙胆二糖、 槐糖等）衍生物，糖类化合物与黄酮环共同组成式（Ⅰ）化合物。Ｒ为Ａ环上羟基的取代基，ｎ表示取代基个数，ｎ＝１－７；Ｒ↓［１］独立选自以下取代基团：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［ ６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的脂肪酰基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］的芳酰基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］独立选自以下取代基团：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，张树军，郭洪利，陈新建，棘玉荣，赵树军，年亦丰，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，齐齐哈尔大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]