类胰蛋白酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及可作为类胰蛋白酶抑制剂使用的式（Ⅰ）化合物及其盐的制备方法，涉及可用于制备这类化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可作为类胰蛋白酶抑制剂使用的化合物的制备方法，涉及可用于制备这类化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。
技术介绍
肥大细胞介导的炎性病症，尤其是哮喘，是日益引起关注的公共卫生问题。哮喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异的变应原和一般的化学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱细胞，存在于支气管的上皮及下层平滑肌组织内。这些白细胞起初通过特定的吸入抗原与IgE受体结合而被激活，然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶(chymase)和类胰蛋白酶的释放，从而导致细支气管收缩。类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人肥大细胞的主要分泌蛋白酶。类胰蛋白酶与许多生物方法有关，包括引起血管扩张和支气管舒张的神经肽的降解(Caughey等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，第133-137页；Franconi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，第947-951页；及Tam等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，第3，27-32页)以及支气管对组胺的反应的调节(Sekizawa等，J.Clin.Invest.，1989，83，第175-179页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用作抗炎剂(K Rice，P.A.Sprengler，关于药物发现和开发的目前见解(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment)，1999，2，第463-474页)，尤其是可用于治疗慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，第311-317页)，也可用于治疗或预防过敏性鼻炎(S.J.Wilson等，Clin.Exp.Allergy，1998，28，第220-227页)、炎性肠病(S.C.Bischoff等，Histopathology，1996，28，第1-13页)、银屑病(A.Naukkarinen等，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，第341-346页)、结膜炎(A.A.Irani等，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，第34-40页)、异位性皮炎(A.Jarvikallio等，Br.J.Dermatol.，1997，136，第871-877页)、类风湿性关节炎(L.C Tetlow等，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，第549-555页)、骨关节炎(M.G.Buckley等，J.Pathol.，1998，186，第67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎和关节软骨破坏疾病。此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，这表明它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss等，J.Clin.Invest.，1991，88，第493-499页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防纤维化病症(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，第1313-1321页)，例如纤维化、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。另外，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M.Jeziorska等，J.Pathol.，1997，182，第115-122页)。人们还已经发现类胰蛋白酶可激活前基质溶素(prostromelysin)，前基质溶素又可激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周结缔组织的破坏。因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防关节炎、牙周病、糖尿病性视网膜病及肿瘤生长(W.J.Beil等，Exp.Hematol.，(1998)26，第158-169页)。同样，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗过敏症(L.B.Schwarz等，J.Clin.Invest.，1995，96，第2702-2710页)、多发性硬化症(M.Steinhoff等，Nat.Med.(N.Y.)，2000，6，第151-158页)、消化性溃疡及合胞体病毒感染。已经式I化合物可用作为类胰蛋白酶抑制剂， 例如在文献WO 01/90101和WO 2004/060884(国际专利申请PCT/US2003/040653)有公开。在这些专利申请中还公开了制备式I化合物的某些方法，但是，这些方法具有严重的缺陷和危险，尤其是当需要大规模制备式I化合物时。本专利技术提供了可用于制备式I化合物且能克服现有技术的方法的缺陷并避免其危险的有利方法。专利技术概述本专利技术涉及制备式I化合物及其盐的方法， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、3元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)环烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、3元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)环烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基。本专利技术还涉及可用于制备式I化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。专利技术详述在第一方面，本专利技术提供了制备式I化合物或其盐的方法， 其中R1是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、3元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C14)芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)环烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；且R2是H、F、CF3、OCF3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、3元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C6-C14)芳氧基、5元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳氧基、二((C1-C8)烷基)氨基、二((C3-C10)环烷基)氨基或二((C6-C14)芳基)氨基；该方法包括以下步骤a)在溶剂如脂族醇或者脂族醇与醚的混合物、例如甲醇或者甲醇与四氢呋喃的混合物中，用碱金属的氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物或其盐的方法，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｆ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、３元至１０元含有１、２或３个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷氧基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳氧基、二（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基）氨基、二（（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基）氨基或二（（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基）氨基；且Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｆ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基、３元至１０元含有１、２或３个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基、５元至１０元含有１、２或３个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷氧基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳氧基、５元至１０元含有１、２或３个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳氧基、二（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基）氨基、二（（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基）氨基或二（（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基）氨基；该方法包括以下步骤：ａ）在溶剂中，用碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者碱土金属的醇盐处理式Ⅱ的苯乙炔基甲硅烷化合物，＊＊＊Ⅱ其中Ｇ是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基，且Ｒ↑［２′］是如上所定义的Ｒ↑［２］，或者是其被保护的衍生物或其前体基团，以形成式Ⅲ苯乙炔的溶液；＊＊＊Ⅲ以及ｂ）在溶剂中，在均相钯催化剂、亚铜盐以及受阻的胺存在下，使所得苯乙炔溶液与式Ⅳ化合物合并，＊＊＊Ⅳ其中Ｘ是溴或碘，Ｒ↑［１′］是如上所定义的Ｒ↑［１］，或者是其被保护的衍生物或其前体基团，且Ｂｏｃ是叔丁氧羰基，以形成被保护的式Ⅴ化合物或其盐，＊＊＊Ⅴ其中Ｒ↑［１′］和Ｒ↑［２′］分别是如上所定义的Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，或者是其被保护的衍生物或其前体基团，且Ｂｏｃ是叔丁氧羰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CD格拉夫，C塔佩尔佐芬，AW斯莱德斯基，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]