一种培南类药物中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种培南类药物中间体及其制备方法。所述培南类药物中间体是(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)，是以反式-4-羟基-L-脯胺酸和3,3’-二氟二苯二硫醚为起始原料，在还原剂作用下断开双硫键，经一步反应制得。该化合物制备方法简单，原料简单易得，环境污染小，适合工业化大生产，可用于制备培南类药物硫醇支链或用于制备培南类药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，涉及一种用于制备培南类药物硫醇支链或培南类药物的全新中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。
技术介绍
碳青霉烯和青霉烯类抗生素合称为培南类药物，是20世纪70年代发展起来的新型结构的内酰胺类抗生素，碳青霉烯类抗生素的化学结构中均具有内酰胺环，与青霉素类的不同在于噻唑环中C2和C3间为不饱和键，1位上硫原子被碳原子取代。培南类药物抗菌作用强，对内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染。虽然碳青霉烯类应用于临床不过十余年，但却对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥了极其重要的作用。目前已上市的品种除多尼培南和泰比培南酯外，其他如亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南等均已在国内上市。培南类药物的化学合成工艺中基本都涉及到相应硫醇支链的制备，现有技术对培南类药物硫醇支链以及培南类药物如美罗培南的合成方法主要有以下几类：中国专利200610083362.7提出了一种三步“一锅煮”的方法制备美罗培南，化学反应式如下：上述方法虽然用了“一锅煮”的方法制备中间体，减少了中间体的分离次数，但在制备过程中仍需要使用价格昂贵的贵金属铑作为催化剂，成本高，不利于工业化大生产。SumitomoPharmaceuticalsCo.,Ltd.公司在专利USP4933333中公开了如下反应路线：上述路线原料易得，目前应用非常广泛，但由于反应路线较长，且有多种中间体特别是手性中间体需要分离，成本高，同时操作较为繁杂，对环境污染大，不能满足工业化大生产的要求。LederleLtd.公司在专利USP4990613中公开了如下反应路线：上述路线尽管进行了优化，工艺较短，但原料不易获得，且同样存在手性中间体需要分离，成本高，操作繁杂等缺陷。培南类药物硫醇支链的制备方法在专利WO9902513中提到：以氨基保护的反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经羧基和羟基保护、关环、开环制得目标产物。反路线如下所示：上述合成路线需经过关环、开环步骤才能得到目标产物，总收率低，生产成本高。CN101041632A中公开了以L-脯胺酸衍生物为原料在碱催化下进行羧基保护，然后用甲基磺酰氯保护羟基，最后经酰胺化、硫代等步骤制得硫醇支链，其反应路线如下：上述方法需经过甲基磺酰氯保护羟基后才能进行硫代等步骤制备硫醇，工艺路线较长，成本较高。SumitomopharmaceuticalsCo.,Ltd报道了两种硫醇支链的合成方法，第一种方法是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基保护成酯，4位羟基取代得巯化物，然后2位再经过水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反应得到目标化合物，其反应路线如下：第二种方法也是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基直接与仲胺反应得到酰胺，再通过4位取代，水解得目标产物，其反应路线如下：上述两种方法尽管也实现了工艺的简化，即不进行羟基保护，直接将4位羟基取代成硫化物，但在取代成硫化物的步骤中收率低，不适合工业化大生产。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种用于制备培南类药物硫醇支链或培南类药物的全新中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种全新的培南类药物中间体，是式IV所示化合物，其化学名为(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷。在本专利技术的第二方面，提供了上述培南类药物中间体的制备方法，具体是：以反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)和3,3’-二氟二苯二硫醚(式III)为起始原料，在还原剂作用下断开式III化合物中的双硫键，经一步反应制得中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)。如下式所示：上述制备方法中，反应温度为20℃至80℃，优选为40℃至70℃。上述制备方法其中，反应时间为15-30小时，优选为20-25小时。上述制备方法中，所用反应溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、苯等；优选为四氢呋喃。上述制备方法中，式III所示化合物与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)进行反应的摩尔比为1.0～2.0∶1；优选为1.1～1.2∶1。上述制备方法中，反应所用还原剂可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等；或者是三芳基膦，例如三苯基膦，最优选为三丁基膦。上述制备方法中，反应所用还原剂与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)进行反应的摩尔比为1.0～2.0∶1；优选为1.1～1.3∶1。本专利技术提供的全新的培南类药物中间体IV可用于制备培南类药物硫醇支链，或进一步用于制备培南类药物。其中，用中间体IV合成培南类药物硫醇支链的方法如下：a)式IV所示中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷与氟化剂反应，制备式V所示硫醇中间体，同时实现手性转化：b)式V所示硫醇中间体经胺基保护、羧基酰胺化得到式VII所示培南类药物硫醇支链：其中PNZ表示对硝基苄氧羰基。上述步骤a)反应温度为0℃至100℃，优选为0℃至70℃；反应时间为10-40小时，优选为25-35小时；所用反应溶剂可以是乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯等，优选为1,2-二氯乙烷；所用氟化剂可以是二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫等，优选为二乙胺基三氟化硫；所用氟化剂与中间体IV的摩尔比为1.0～4.0∶1，优选为1.5～2.5∶1；反应结束后用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷为提取溶剂提取出中间体V。上述步骤b)是现有的成熟技术，通常的做法是将式V所示硫醇中间体与对硝基苄氧羰酰氯反应，得到胺基保护的式VI化合物；式VI化合物再与盐酸二甲胺反应，发生羧基酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基苄氧羰酰氯与中间体V的摩尔比为1.1～2.5∶1，优选为1.3～1.8∶1；盐酸二甲胺与中间体VI的摩尔比为1.0～3.0∶1，优选为1.5～2.0∶1。本专利技术与现有技术相比具有以下优势：1.本专利技术提供的中间体式IV化合物是一种可用于制备培南类药物硫醇支链或用于制备培南类药物的全新化合物，在现有技术中从未制备过。2.本专利技术提供的全新中间体式IV化合物的制备方法工艺简单，所得式IV化合物纯度高，在HPLC中面积归一法纯度能达到98.0％左右。3.本专利技术提供的全新中间体式IV化合物的制备方法收率较高，成本低，对环境污染小，适合工业化大生产。具体实施方式以下通过具体实施例来进一步说明本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IV化合物：

【技术特征摘要】
1.式IV化合物：
2.权利要求1所述式IV化合物的制备方法，以反式-4-羟基-L-脯胺酸和3,3’-二氟二苯二
硫醚为起始原料，在还原剂作用下断开3,3’-二氟二苯二硫醚中的双硫键，经一步反应制得式
IV化合物(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷，反应式如下所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为20℃至80℃；优选为40℃
至70℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应时间为15-30小时；优选为20-25
小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或

【专利技术属性】
技术研发人员：舒铜，肖廷东，陈运，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大医药股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11