本发明专利技术公开的维格列汀的新的制备方法，方法包括以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯和四氢呋喃发生酰化反应，反应后经抽滤所得滤液不需分离纯化，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈(II)；精制后的(-)-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇(III)和碳酸钾、碘化钾反应，在丙酮中，生成(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(I)，再经过形成钙的复盐，乙酸乙酯和丁酮的精制，得到纯的维格列汀(化合物wg-0)。经改进后的合成工艺，反应步骤少，操作简便，后处理简单，设备成本、员工成本以及时间成本显著下降，产率高，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及通用名为维格列汀（wg-o)化合物改进的工业化 工艺，维格列汀的中文化学名为（-)-(2S)-l-]癸烷-1-基） 氨基]乙酰基吡略烧-2_甲腈。结构式为： 维格列汀是通过一个关键中间体（-)_(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（II，简称 wg-3)和1-氨基金刚烷-3-醇（III)进行亲核取代反应而来。
技术介绍
维格列汀是一种糖尿病治疗药物，已经在中国上市。关于维格列汀研究也比较多， 也有涉及合成及纯化的专利及文章发表。但是在工业化过程中，这些专利或文献均存在这 样或那样的问题，主要是（-)_(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（wg-3)的纯度低，及亲核 反应副反应过多。 专利W00034241提供了一种制备维格列汀的方法。将L-脯氨酰胺在四氢呋喃和 碳酸钾的条件下经氯乙酰氯酰化后，经硫酸钠干燥滤液后，向滤液中加入三氟乙酸酐进行 脱水反应，经反复纯化后得到（-)-(2S)-l-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（II，简称wg-3)。然 后（-)-(2S)-l-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（wg-3)和1-氨基金刚烷-3-醇（III)在碳酸钾 和二氯甲烷的条件下反应获得维格列汀粗品，最后在硅胶上用SniS/Biotage闪式色谱系 统纯化。本方法没有说明收率。 CN201080049356专利提供了维格列汀氯化钙三水合物（1 : 1 : 3)复合物制备方 法、维格列汀氯化钙三水合物（1 : 1 : 3)复合物的重结晶以及由维格列汀氯化钙三水合 物（1 : 1 : 3)复合物制备维格列汀碱的方法。 对于W00034241专利，本工艺对W00034241专利的工艺进行了改进。首先， W00034241专利中酰化反应后将滤液用硫酸钠进行干燥，而本工艺省去此步操作，直接进行 反应。其次，W00034241专利中亲核取代反应中的反应条件是0°C下搅拌2小时并且在室温 下6天，而本工艺是在控温60°C、反应时间约4小时，在很大程度上降低了时间成本。此外， TO0034241专利所使用的SniS/Biotage闪式色谱系统纯化方法不太适合于工业化生产，本 工艺针对维格列汀的纯化方法做出了具体详细的阐述，使纯化方法更适合于工业化生产。对于CN201080049356专利，本工艺对其进行了改进。首先，CN201080049356专利 中对维格列汀氯化钙三水合物（1 : 1 : 3)复合物在乙醇、水和乙腈的条件下进行了重结 晶。本工艺省去重结晶操作。其次，维格列汀氯化钙三水合物（1 : 1 : 3)复合物制备的 方法中使用了异丙醇将维格列汀溶解，而本工艺中没有使用到异丙醇。再次，由维格列汀氯 化钙三水合物（1 : 1 : 3)复合物二氯甲烷相用饱和氯化钠反萃取一次，使得到的维格列 汀碱纯度更高。同时，CN201080049356专利中没有进行对维格列汀碱进行精制，而本工艺 选择无水乙醇对维格列汀碱进行了精制，降低了杂质的含量。 本专利技术对维格列汀的制备工艺在合成、纯化和精制的工艺中进行了改进和创新， 操作更加简便、快速，时间成本、设备成本以及员工成本显著下降，并且本工艺是经实验室 研究成熟后进行的中试工艺的研究，对适于工业化大规模生产更具有说服力。
技术实现思路
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变以及日趋紧张的生活节奏等诸多 因素，全球糖尿病发病率迅速增加，糖尿病现已成为继心血管病和肿瘤之后，第三位威胁人 们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病会对患者的心、脑、肾、血管、神经、皮肤等具有严重 危害的作用，且伴有并发症。据国内调查报告表明，在世界上糖尿病人的并发症发生地最 早、最多、最严重的国家是中国。 维格列汀（Vildagliptin)是瑞士诺华公司研发的一种具有竞争性、可逆性、选择 性的DPP-4抑制剂，应用于2型糖尿病的治疗。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在 35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一般 认为，发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。维格列汀是一种有效且可 逆的特异性DPP-4抑制剂，通过与靶酶DPP-4结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断 DPP-4对GLP-1的降解。在提高GLP-1浓度、促使胰岛0细胞产生胰岛素的同时，降低胰高 血糖素浓度，从而降低血糖，并且对体重无明显影响。 维格列汀片已于2007年9月获得欧盟委员会批准，正式在27个欧盟国家及挪威 和爱尔兰上市，自上市仅2008年的销售额就达到了 4300万美元。维格列汀能单独使用也 能与格列苯脲、吡格列酮联合使用来控制糖尿病人的血糖，效果显著，具有良好的耐受性， 并且副作用少，无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的治疗2型糖尿病的药物。2011 年8月15日维格列汀片（商品名为"佳维乐"）在中国作为进口药品上市，目前国内没有制 药公司在生产此药，因此维格列汀具有广阔的开发和应用的价值。 制备方法如下：以L-脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯和四氢呋喃发生酰化反应后， 不需分离，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成（-)_(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈； (-)-(2S) -1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在碳酸钾、碘化钾的条件下， 在丙酮中进行反应，生成（-)-(2幻-1-]癸烷-1-基）氨基] 乙酰基吡咯烷-2-甲腈，再经过形成钙的复盐，乙酸乙酯和丁酮的一系列的纯化和精制，得 到wg-0。具体的合成路线如下： 本专利技术是在上述方法一的基础上，通过改变反应条件，使前两步反应缩减为一步 反应，改进了维格列汀的制备方法，操作更加简便、快速，时间成本、设备成本以及员工成本 显著下降，并且本制备方法是经实验室研究成熟后进行的工业化工艺的研究，对适于工业 化大规模生产更具有说服力。上述制备方法中酰化反应和脱水反应成为一步反应，省去中 间的分离纯化过程，明显地缩短了操作时间，简化了工艺流程；在亲和反应过程中优化了反 应条件，缩短了反应时间，降低了成本；精制工艺中的复盐及重结晶更加适合工业化。 酰化反应中的投料比优选n(L-脯氨酰胺）：n(三乙胺）：n(氯乙酰氯）= 1 ： 1. 75 ： 1. 2 亲核取代反应中的投料比优选n(㈠-(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲 腈）：n(3-氨基-1-金刚烧醇）：n(无水碳酸钾）=1 : 1. 5 : 4 说明书附图1为（-)_(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（式II)的化学结构式。 说明书附图2为3-氨基-1-金刚烷醇（式III)的化学结构式。 说明书附图3为亲核取代反应方程式。【具体实施方式】 下面用实例更加详细地说明本专利技术，当然不能认为本专利技术仅限于此例。 (1)酰化反应 将wg-1 1400g和四氢呋喃40g加入反应釜中室温搅拌溶解，搅拌15分钟 后滴加三乙胺2000g(滴加过程中温度变化不大），滴毕冷却降温至-2 °C~-10 °C，控 温-10°C~一5°C滴加氯乙酰氯1700g(滴下时有白色烟气生成）；滴毕保温当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备维格列汀即(‑)‑(2S)‑1‑[[(3‑羟基三环[3.3.1.1[3，7]]癸烷‑1‑基)氨基]乙酰基吡咯烷‑2‑甲腈(I，简称wg‑0)的改进的工业化工艺，其制备步骤如下：(1)酰化脱水反应：以L‑脯氨酰胺(简称wg‑1)为原料，与氯乙酰氯在四氢呋喃中发生酰化反应后生成(2S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲酰胺(简称wg‑2)；所得产物经抽滤后，滤液不需分离，直接与三氟乙酸酐发生脱水反应，生成(‑)‑(2S)‑1‑氯乙酰基吡咯烷‑2‑甲腈(II，简称wg‑3)。(2)(‑)‑(2S)‑1‑氯乙酰基吡咯烷‑2‑甲腈的精制：使用乙醇和活性炭。(3)亲核取代反应(维格列汀粗品的制备)：(‑)‑(2S)‑1‑氯乙酰基吡咯烷‑2‑甲腈与3‑氨基‑1‑金刚烷醇(III，简称wg‑4)在碳酸钾、碘化钾的条件下，在丙酮中生成维格列汀(wg‑0)粗品。(4)维格列汀复合物的制备：在乙醇、纯化水和氯化钙的条件下，乙腈和维格列汀粗品作用生成维格列汀复合物。(5)维格列汀游离碱粗品的制备：经萃取、反萃取、过滤、析晶得维格列汀游离碱粗品。(6)维格列汀游离碱粗品的精制：选择重结晶方法精制维格列汀游离碱。此合成方法特征是：酰化反应和脱水反应之间不需纯化分离，成为一步反应；维格列汀的粗品制备优选了条件，使更容易工业化。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：寇国通，
申请(专利权)人：北京凯瑞科德药物技术研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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