一种高纯度维格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度维格列汀的制备方法，包括如下步骤：中间体(2S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡咯烷甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在一定的反应溶剂中以碘化钾为催化剂，碳酸钾为缚酸剂发生亲核取代反应，后处理得油状物，经溶剂析晶得维格列汀粗品；维格列汀粗品经纯化溶剂精制得精制品。本发明专利技术通过采用控制维格列汀粗品的合成方法，取得了较好的技术效果，能显著降低维格列汀粗品中的杂质含量，采用不同于文献的精制工艺，通过异丙醇和2-丁酮除杂，取得了较好的技术效果，能显著降低维格列汀粗品中主要杂质3-氨基-1-金刚烷醇和维格列汀双取代杂质的含量，HPLC和GC检测维格列汀纯度达到99.8％以上，两个杂质均小于0.1％。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 专利
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种高纯度维格列汀的制备工艺。
技术介绍
维格列汀是一种高选择性底物样酶抑制剂，更彻底抑制DPP-4酶活性，与竞争性 抑制剂（如：西格列汀）相比可获得更多的活性GLP-1。维格列汀与DPP-4催化位点共价 结合，作用迅速，缓慢解离，因而可快速持久提高体内活性GLP-I水平，有效覆盖餐时和空 腹时段，更有利于患者HbAlc水平达标。由于维格列汀独特的作用机制，其降糖效果显着， 且为葡萄糖浓度依赖性降糖，因此低血糖少，不增加体重，更安全。维格列汀同时改善a、 0细胞功能，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰岛素抵抗，可解决II型糖尿病 的多重病理生理缺陷。维格列汀在联合用药方面也很有优势，其与二甲双胍的复方制剂已 经在国外上市。通过大规模的临床试验，显示维格列汀与二甲双胍联用具有协同作用，疗效 增强，不良反应却非常低。文献报道的维格列汀合成工艺主要有以L-脯氨酰胺或L-脯氨酸为起始物料两条 路线： (1)、以L-脯氨酸为起始物料合成路线：以L-脯氨酸为原料，经酰化、羧酸基转变 为酰胺基，酰胺基脱水为氰基，最后和3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀。 (2)、以L-脯氨酰胺为起始物料合成路线：以L-脯氨酰胺为起始原料，经酰化、酰 胺基脱水为氰基，最后和3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀。 L-脯氨酸路线优点是L-脯氨酸价格低廉，缺点是合成步骤中第一步由于L-脯氨 酸溶解性不好，乙酰化所得收率不高。第二步羧酸转变为酰胺需要用到缩合剂DCC，文献描 述的反应操作需要严格的无水操作，且会产生难以除去的副产物DCU，有文献报道纯化过程 需用到柱层析。关键中间体（2S)-1-(2-氯乙酰基）-2-吡咯烷甲腈熔点低，反应条件控制 不好则杂质多，产品难以析出。 L-脯氨酰胺路线的缺点是L-脯氨酰胺价格较贵，但优点是反应路线较短，酰胺脱 水反应的脱水剂虽然价格较高，但相对好的溶解性，使获得的N-氯乙酰基-L-脯氨酰胺中 间体较易溶解，脱水后所得的关键中间体（2S)-1-(2-氯乙酰基）_2_ R比略烧甲臆易获得。 两条路线均是通过关键中间体（2S)-1-(2-氯乙酰基）-2-吡咯烷甲腈和3-氨 基-1-金刚烷醇在碱性条件下反应得到维格列汀。 采用上述合成路线制得的维格列汀中存在的杂质主要为3-氨基-1-金刚烷醇 (未反应完全的原料，如式（II )和副产物维格列汀双取代杂质如式（III)所示。 文献报道的除杂方法包括：W02011101861A1通过乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯 重结晶除杂，CN103992257A重复此工艺发现3-氨基-1-金刚烷醇残留量达到2 %。 TO2011012322A2采用2- 丁酮的方法也无法使3-氨基-1-金刚烷醇残留量小于0. 1%，研 究过程中也发现，2- 丁酮对除去维格列汀双取代杂质有较好的效果，而对3-氨基-1-金刚 烷醇的去除效果不明显。通过一次重结晶很难将两个杂质含量同时降至0. 1 %以下。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种维格列汀的合成和精制方法，该方法可有效地控制未反 应完全的原料3-氨基-1-金刚烷醇和工艺副产物：维格列汀双取代杂质，通过该方法获得 的维格列汀产品中双取代杂质和3-氨基-1-金刚烷醇残留量均小于0. 1%。 为解决上述技术问题，本专利技术提供，包括如下步 骤： (1)、维格列汀粗品的合成：中间体（2S)-1-(2-氯乙酰基）-2-吡咯烷甲腈与3-氨 基-1-金刚烷醇在一定的反应溶剂中以碘化钾为催化剂，碳酸钾为缚酸剂发生亲核取代反 应，后处理得油状物，经溶剂析晶得维格列汀粗品； (2)、维格列汀粗品的纯化：维格列汀粗品经纯化溶剂精制得精制品。 优选的，（2S)-1_(2-氯乙酰基）-2_吡咯烷甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔比 为1 :1~2,更优选1 :1~1. 2。 优选的，（2S)-1_(2-氯乙酰基）-2_吡咯烷甲腈与碳酸钾的的摩尔比为1 :1~5， 更优选I : 1~3。 优选的，（2S)-1_(2-氯乙酰基）-2_吡咯烷甲腈与碘化钾的重量比为I :0. 01~ 〇? 05,更优选 1 :0? 01 ~0? 03。 优选的，反应温度为0~50°C，更优选0~10°C。 优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烧、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺和 N，N-二甲基乙酰胺中任意一种，更优选四氢呋喃或二氯甲烷。 优选的，析晶采用的溶剂选自2- 丁酮、乙腈和异丙醇中任意一种，更优选2- 丁酮 或异丙醇。 优选的，析晶温度为0~50 °C，更优选0~5 °C。 优选的，纯化溶剂选自2- 丁酮、乙腈和异丙醇中任意一种或几种，更优选2- 丁酮 和异丙醇的混合溶剂，其中，2-丁酮和异丙醇体积比为1~10 :1，更优选2~5 :1。 优选的，维格列汀粗品和纯化混合溶剂的比例为1 :10~301/kg，更优选1 :20~ 251/kg〇 优选的，精制温度为50~80 °C，更优选60~70 °C。 相对于现有技术，本专利技术的有益效果是： 本专利技术通过采用控制维格列汀粗品的合成方法，取得了较好的技术效果，能显著 降低维格列汀粗品中的杂质含量，采用不同于文献的精制工艺，通过异丙醇和2-丁酮除 杂，取得了较好的技术效果，能显著降低维格列汀粗品中主要杂质3-氨基-1-金刚烷醇和 维格列汀双取代杂质的含量，HPLC和GC检测维格列汀纯度达到99. 8%以上，两个杂质均小 于 0. 1 %。【附图说明】 附图1为实施例1精制前的维格列汀粗品的HPLC图谱。 附图2为实施例1精制后的维格列汀的HPLC图谱。 附图3为实施例1精制前的维格列汀粗品的GC图谱。 附图4为实当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度维格列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、维格列汀粗品的合成：中间体(2S)‑1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑吡咯烷甲腈与3‑氨基‑1‑金刚烷醇在一定的反应溶剂中以碘化钾为催化剂，碳酸钾为缚酸剂发生亲核取代反应，后处理得油状物，经溶剂析晶得维格列汀粗品；(2)、维格列汀粗品的纯化：维格列汀粗品经纯化溶剂精制得精制品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔杜林，林强，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32