具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物制造技术

本发明专利技术提供了通式(I)的模板固定的β-发夹肽模拟物或其盐其中，Z是11个α-氨基酸残基的链，这些残基根据它们在链中的位置(从N-末端氨基酸开始计数)，是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)，或具有说明书中和权利要求书中定义的某些种类，上式中其它符号在说明书和权利要求中有所定义，它们具有抑制蛋白酶(特别是丝氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶G或弹性蛋白酶或类胰蛋白酶)的性质。可通过基于混合固相和液相合成策略的方法来生产这些β-发夹肽模拟物。

【技术实现步骤摘要】
具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物本申请是申请号为200580049141.1、申请日为2005年2月17日、专利技术名称为“具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物”的专利申请的分案申请。
本专利技术提供了模板固定的β-发夹肽模拟物，其包括11个α-氨基酸残基的模板固定链，这些残基概括，它们在链中的位置是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)，或具有下文定义的某些种类。这些模板固定的β-发夹肽模拟物可用作蛋白酶的抑制剂。它们尤其可用作不同丝氨酸蛋白酶(例如，人组织蛋白酶G、弹性蛋白酶或类胰蛋白酶)的抑制剂。此外，本专利技术提供了一种高效的方法，如果需要的话，可通过该方法以文库形式制造这些化合物。本专利技术的β-发夹肽模拟物展示出了提高的效力、口服生物利用度，提高的半衰期，以及最重要地，在不同丝氨酸蛋白酶之间的高选择性率，这取决于对α-氨基酸残基某些类型的适当选择，以及它们在所述链中的位置。此外，这些β-发夹肽模拟物展示出了对于红细胞的低溶血作用以及低细胞毒性。
技术介绍
蛋白酶的抑制剂正在对疾病的治疗中展示出有前途的治疗用途，所述疾病例如癌症(R.P.Beckett,A.Davidson,A.H.Drummond,M.Whittaker,DrugDisc.Today1996,1,16-26；L.L.Johnson,R.Dyer,D.J.Hupe,Curr.Opin.Chem.Biol.1998,2,466-71；D.Leung,G.Abbenante,andD.P.Fairlie,J.Med.Chem.2000,43,305-341,T.Rockway,ExpertOpin.Ther.Patents2003,13,773-786)，寄生虫、真菌和病毒感染[例如血吸虫病(M.M.Becker,S.A.Harrop,J.P.Dalton,B.H.Kalinna,D.P.McManus,D.P.Brindley,J.Biol.Chem.1995,270,24496-501)；C.albicans(C.Abad-Zapetero,R.Goldman,S.W.Muchmore,C.Hutchins,K.Stewart,J.Navaza,C.D.Payne,T.L.Ray,ProteinSci.1996,5,640-52)、HIV(A.Wlodawer,J.W.Erickson,Annu.Rev.Biochem.1993,62,543-85；P.L.Darke,J.R.Huff,Adv.Pharmacol.1994,5,399-454)、肝炎(J.L.Kim,K.A.Morgenstern,,C.Lin,T.Fox,M.D.Dwyer,J.A.Landro,S.P.Chambers,W.Markland,C.A.Lepre,E.T.O’Malley,S.L.Harbeson,C.M.Rice,M.A.Murcko,P.R.Caron,J.A.Thomson,Cell,1996,87,343-55；R.A.Love,H.E.Parge,J.A.Wickersham,Z.Hostomsky,N.Habuka,E.W.Moomaw,T.Adachi,Z.Hostomska,Cell,1996,87,331-342)、疱疹(W.Gibson,M.R.Hall,Drug.Des.Discov.1997,15,39-47)]以及炎性、免疫、呼吸疾病(P.R.Bernstein,P.D.Edwards,J.C.Williams,Prog.Med.Chem.1994,31,59-120；T.E.Hugli,TrendsBiotechnol.1996,14,409-12,)、心血管疾病(M.T.Stubbs,W.A.Bode,Thromb.Res.1993,69,1-58；H.Fukamietal,CurrentPharmaceuticalDesign1998,4,439-453)和神经变性缺陷，包括阿尔兹海默氏病(R.Vassar,B.D.Bennett,S.Babu-Kahn,S.Kahn,E.A.Mendiaz,Science,1999,286,735-41),血管发生(KaatinenM等人,Atherosklerosis1996,1231-2,123-131)和多发性硬化(IbrahimMZ等人,J.Neuroimmunol1996,70,131-138。因为大多数蛋白酶与它们的底物以延伸的或β-链构象结合，因此良好的抑制剂必须能模拟此构象。从而，理想地说，β-发夹模拟物适合以延伸的构象锁住肽序列。在蛋白酶中，丝氨酸蛋白酶构成了重要的治疗靶标。通过其底物特异性(特别是P1位发现的残基类型)，将丝氨酸蛋白酶分类为：胰蛋白酶样的(在P1位带正电荷的残基Lys/Arg是优选的)，弹性蛋白酶样的(P1位是小疏水残基Ala/Val)或胰凝乳蛋白酶样的(在P1位是大疏水残基Phe/Tyr/Leu)。已可在PDB数据库(PDB:www.rcsb.org/pdb)上获得其蛋白酶抑制剂X射线晶体数据的那些丝氨酸蛋白酶包括胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶、γ-胰凝乳蛋白酶、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、凝血酶、枯草杆菌蛋白酶、人巨细胞病毒、蛋白酶A、无色菌(achromobacter)、人组织蛋白酶G、谷氨酸特异性蛋白酶、羧肽酶D、凝血因子VIIa、猪凝血因子1XA、肠系膜(mesenterico)肽酶、HCV蛋白酶以及热酶(thermitase)。具有治疗益处的其它丝氨酸蛋白酶包括类胰蛋白酶、补体转化酶、肝炎C-NS3蛋白酶。凝血酶(例如J.L.Metha,L.Y.Chen,W.W.Nichols,C.Mattsson,D.Gustaffson,T.G.P.Saldeen,J.Cardiovasc.Pharmacol.1998,31,345-51；C.Lila,P.Gloanec,L.Cadet,Y.Herve,J.Fournier,F.Leborgne,T.J.Verbeuren,G.DeNanteuil,Synth.Comm.1998,28,4419-29)和因子Xa(例如J.P.Vacca,Annu.Rep.Med.Chem.1998,33,81-90)的抑制剂正在临床评估中用作抗凝血剂，弹性蛋白酶的抑制剂(J.R.Williams,R.C.Falcone,C.Knee,R.L.Stein,A.M.Strimpler,B.Reaves,R.E.Giles,R.D.Krell,Am.Rev.Respir.Dis.1991,144,875-83)正处于针对肺气肿和其它肺部疾病的临床试验中，而类胰蛋白酶抑制剂目前正处于针对哮喘的二期临床试验中(C.Seife,Science1997,277,1602-3)，尿激酶抑制剂用于乳腺癌，食糜酶抑制剂用于心脏相关疾病。最后，组织蛋白酶G和弹性蛋白酶密切参与细胞因子及其受体的活性的调节。特别是在炎症的位置上，从与炎性细胞因子升高的水平具有紧密时间相关性的浸润性多形核细胞释放出组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶3，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式的化合物，以及它们的药学上可接受的盐，其中是下式之一的基团：其中是Gly，或者是L‑α‑氨基酸的残基，B为式‑NR20CH(R71)‑的残基或下文定义的A1至A69基团之一的对映异构体；是下式之一的基团：R1是H、低级烷基或芳基‑低级烷基；R2是H、烷基、烯基、‑(CH2)m(CHR61)sOR55、‑(CH2)m(CHR61)sSR56、‑(CH2)m(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)m(CHR61)sN R20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)o(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；R3是H、烷基、烯基、‑(CH2)m(CHR61)sOR55、‑(CH2)m(CHR61)sSR56、‑(CH2)m(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)o(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；R4是H、烷基、烯基、‑(CH2)m(CHR61)sOR55、‑(CH2)m(CHR61)sSR56、‑(CH2)m(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)p(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)p(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；R5是烷基、烯基、‑(CH2)o(CHR61)sOR55、‑(CH2)o(CHR61)sSR56、‑(CH2)o(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)o(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；R6是H、烷基、烯基、‑(CH2)o(CHR61)sOR55、‑(CH2)o(CHR61)sSR56、‑(CH2)o(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)o(CHR61)sOCON R33R75、‑(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)o(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；R7是烷基、烯基、‑(CH2)q(CHR61)sOR55、‑(CH2)q(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)r(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)r(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)r(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；R8是H、Cl、F、CF3、NO2、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基‑低级烷基、‑(CH2)o(CHR61)sOR55、‑(CH2)o(CHR61)sSR56、‑(CH2)o(CHR61)NR33R34、‑(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、‑(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、‑(CH2)o(CHR61)sSO2R62或‑(CH2)o(CHR61)sCOR64；R9是烷基、烯基、‑(CH2)o(CHR61)sOR55、‑(CH2)o(CHR61)sSR56、‑(CH2)o(CHR61)sNR33R34、‑(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、‑(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、‑(CH2)o(CHR61)sCOOR57、‑(CH2)o(...

【技术特征摘要】
1.如下通式的化合物，



其中



是由两个不同氨基酸结构单元组成的二肽，该二肽为DPro-LPro，且Z是11个氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位置从N-末端氨基酸开始计数，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Nle、Ile、Chg、OctG、hPhe、Cha、Phe、Tyr、Trp或Arg；
-P2：Cys、Glu或Gln；
-P3：Thr；
-P4：Lys、Nle或Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile、Leu、OctG、Cha或Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9：Ile、Nle、Cha、Gln或Lys；
-P10：Cys、Lys或Thr；
-P11：Tyr、Gln、Arg、Phe、Asp或Thr；以及
当在P2和P10存在Cys时，其形成二硫键，
条件是，所述的氨基酸链Z不具有如下氨基酸残基的氨基酸序列：
-P1是Arg，
-P2是Cys，其通过二硫键与P10位置上的Cys连接，
-P3是Thr，
-P4是Lys，
-P5是Ser，
-P6是Ile，
-P7是Pro，
-P8是Pro，
-P9是Ile，
-P10是Cys，其通过二硫键与P2位置上的Cys连接，以及
-P11是Phe；
该化合物为游离形式或药学上可接受的盐形式。


2.根据权利要求1的化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Phe、hPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp或Cha；
-P2：Cys或Glu；
-P3：Thr；
-P4：Lys或Nle；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile、Nle、Cha或Gln；
-P10：Cys；
-P11：Thr、Asp、Tyr、Phe或Arg；以及
-当在P2和P10存在Cys时，其形成二硫键。


3.根据权利要求1的化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Ile、Nle、Chg、OctG或hPhe；
-P2：Cys、Glu或Gln；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：OctG、Ile、Cha或Leu；
-P7：Pro；
-P8：Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9：Gln或Ile；
-P10：Cys、Lys或Thr；
-P11：Tyr、Arg、Gln或Phe；以及
-当在P2和P10存在Cys时，其形成二硫键。


4.根据权利要求1的化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Cha、Tyr或Trp
-P2：Cys
-P3：Thr
-P4：Lys
-P5：Ser
-P6：Leu
-P7：Pro
-P8：Pro
-P9：Lys
-P10：Cys
-P11：Arg；以及
P2和P10位存在的Cys残基形成二硫键。


5.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Phe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


6.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Ile；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Nle；
-P10：Cys；
-P11：Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


7.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Ile；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Cha；
-P10：Cys；
-P11：Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


8.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Ile；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Nle；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Arg
P2和P10位的Cys形成二硫键。


9.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Phe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Nle；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


10.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Chg；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


11.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Arg；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


12.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Nle；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


13.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Nle；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


14.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：hPhe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：OctG；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln
P2和P10位的Cys形成二硫键。


15.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Gln；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Thr；
-P11：Tyr。


16.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：hPhe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Cha；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


17.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Glu；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Lys；
-P11：Tyr。


18.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Cha；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


19.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：hPhe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Cha；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


20.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Cha；
-P7：Pro；
-P8：Pro(4NHCOPhe)；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


21.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：hPhe；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：OctG；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


22.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Chg；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Thr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


23.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Chg；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Asp；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Ile；
-P10：Cys；
-P11：Asp；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


24.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Cha；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


25.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：Ile；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


26.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：OctG；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Ala；
-P5：Ser；
-P6：OctG；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Gln；
-P10：Cys；
-P11：Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


27.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Cha；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Leu；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Lys；
-P10：Cys；
-P11：Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


28.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Tyr；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Leu；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Lys；
-P10：Cys；
-P11：Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


29.根据权利要求1的式I化合物，其中Z链的第1至11位的氨基酸残基是：
-P1：Trp；
-P2：Cys；
-P3：Thr；
-P4：Lys；
-P5：Ser；
-P6：Leu；
-P7：Pro；
-P8：Pro；
-P9：Lys；
-P10：Cys；
-P11：Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。


30.根据权利要求1至29中任意一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病和/或免疫学疾病和/或神经变性疾病的药物中的用途。


31.药物组合物，其含有根据权利要求1至29中任意一项的化合物以及药物惰性载体。


32.根据权利要求31的药物组合物，其呈适合于局部、透粘膜或经肺施用，或者适合于通过注射或吸入施用的形式。


33.根据权利要求31的药物组合物，其呈适合于经口、透皮或经颊施用的形式。


34.根据权利要求31至33中任意一项的药物组合物，其呈片剂、糖衣丸、胶囊、溶液、凝胶剂、硬膏剂、霜剂、软膏剂、糖浆、淤浆、悬浮液、喷雾器或栓剂的形式。


35.根据权利要求31至33中任意一项的药物组合物，其呈液体或喷雾的形式。


36.根据权利要求1至29中任意一项的化合物用于制备用作蛋白酶抑制剂的药物的用途。


37.根据权利要求36的用途，其中所述蛋白酶抑制剂药物被用来预防健康个体中的感染，或者用于减慢受感染患者中的感染，或者用于蛋白酶活性介导或导致癌症，或者用于蛋白酶活性介导或导致免疫疾病，或者用于蛋白酶活性介导或导致炎症，或者用于蛋白酶活性介导或导致免疫反应的情况。


38.根据权利要求2、5-11以及22-23中任意一项的化合物用于制备用作为组织蛋白酶G的抑制剂的药物的用途。


39.根据权利要求3、12-21和24-26中任意一项的化合物用于制备用作为弹性蛋白酶的抑制剂的药物的用途。


40.根据权利要求4和27-29中任意一项的化合物用于制备用作为类胰蛋白酶的抑制剂的药物的用途。


41.生产根据权利要求1-29中任意一项的化合物的方法，该方法包括：
(a)将被适当官能化的固相支持物与想要的终产物中第5、6或7位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产物与想要的终产物中再靠近N-末端氨基酸残基一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)，直到已经引入了N-末端氨基酸残基；
(f)将由此获得的产物与如下通式的化合物偶联



其中



具有权利要求1中所定义的含义，并且X是N-保护基团，或者，
(fa)将步骤(e)中获得的产物与氨基酸L-脯氨酸的经适当N-保护的衍生物偶联；
(fb)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc)将由此获得的产物与氨基酸D-脯氨酸的经适当N-保护的衍生物偶联；
(g)从步骤(f)或(fc)中获得的产物上除去N-保护基团；
(h)将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(i)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(j)将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位再远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(k)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(l)重复步骤(j)和(k)，直到已引入了所有氨基酸残基；
(m)使分子中存在的一个或多个受保护的官能团选择性去保护，并且对由此释放的反应活性基团进行适当地取代；
(n)在第2位和10位的合适氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(o)将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(p)将从固相支持物上裂解的产物环化；以及
(q)除去氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基团以及分子中可能存在的其它任何保护基团。


42.生产根据权利要求1-29中任意一项的化合物的方法，该方法包括：
(a)将被适当官能化的固相支持物与想要的终产物中第5、6或7位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产物与想要的终产物中再靠近N-末端氨基酸残基一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)，直到已经引入了N-末端氨基酸残基；
(f)将由此获得的产物与如下通式的化合物偶联



其中



具有权利要求1中所定义的含义，并且X是N-保护基团，或者，
(fa)将步骤(e)中获得的产物与氨基酸L-脯氨酸的经适当N-保护的衍生物偶联；
(fb)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc)将由此获得的产物与氨基酸D-脯氨酸的经适当N-保护的衍生物偶联；
(g)从步骤(f)或(fc)中获得的产物上除去N-保护基团；
(h)将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(i)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(j)将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位再远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(k)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(l)重复步骤(j)和(k)，直到已引入了所有氨基酸残基；
(n)在第2位和10位的合适氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(o)将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(p)将从固...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·德马科，K·默勒，H·亨策，O·塞利耶，F·荣格，F·贡贝特，D·奥伯莱希特，C·卢丁，
申请(专利权)人：波利弗尔有限公司，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH