具有抗菌活性的模板固定的肽模拟物制造技术

具有通式（Ⅰ）的模板固定的β－发夹肽模拟物，其中Ｚ是１２个α－氨基酸残基的模板固定的链，所述残基根据其在链中的位置（从Ｎ－端氨基酸开始计数）是Ｇｌｙ或Ｐｒｏ，或和以上结构式中的剩余的符号一样在说明书和权利要求中定义的某些种类，和其盐，具有选择性地抑制微生物如铜绿假单胞菌和不动杆菌属的生长或杀死它们的性能。它们可用作食品，化妆品，药物或其它含营养物的材料的消毒剂，或用作药物以治疗或预防感染。在一个具体实施方案中，模板基于Ｄ－Ｐｒｏ－Ｌ－Ｐｒｏ二肽。这些β－发夹肽模拟物可通过基于混合固体－和溶液相合成技术的方法而制成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供定义如下的引入12个α-氨基酸残基的模板固定链的模板固定β-发夹肽模拟物(peptidomimetics)，所述残基根据其在链中的位置是Gly，或Pro，或某些种类。这些模板固定的β-发夹模拟物具有选择性抗微生物活性。另外，本专利技术提供一种有效的合成方法，通过该方法，这些化合物可根据需要制成平行库形式。这些β-发夹肽模拟物具有改进的效力，生物利用率，半衰期和最为重要的明显增加的抗细菌活性(一方面)和红细胞的溶血(另一方面)的比率。不断增加的对常规抗生素的微生物耐性问题已促成在开发具有新作用模式的新型抗微生物剂时的强烈兴趣(H.Breithaupt，Nat.Biotechnol.1999，17，1165-1169)。一类正出现的抗生素基于自然存在的阳离子肽(T.Ganz，R.I.Lehrer，Mol.Medicine Today 1999，5，292-297；R.M.Epand，H.J.Vogel，Biochim.Biophys.Acta1999，1462，11-28)。这些包括二硫桥键接的β-发夹和β-片层肽(如protegrins，tachyplesins，和defensins(防御素)，两亲α-螺旋肽(如杀菌肽类，dermaseptins，magainins(爪蟾抗菌肽类)，和mellitins)，以及其它线性和环-结构肽。尽管尚未完全理解抗微生物阳离子肽的作用机理，其相互作用的主要部位是微生物细胞膜(H.W.Huang，Biochemistry 2000，39，8347-8352)。在暴露于这些制剂时，细胞膜经历透化，随后细胞快速死亡。但目前不能排除例如包括受体介导的信号转导的更复杂的作用机理(M.Wu，E.Maier，R.Benz，R.E.Hancock，BiochemiStry 1999，38，7235-7242)。这些阳离子肽中的许多的抗微生物活性通常与其优选的在水溶液中或在膜状环境中观察到的二级结构有关(N.Sitaram，R.Nagaraj，Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，29-54)。利用核磁共振(NMR)光谱的结构研究表明，阳离子肽如protegrin 1(A.Aumelas，M.Mangoni，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B.Calas，A.Chavanieu，A.Eur.J.Biochem.1996，237，575-583；R.L.Fahrner，T.Dieckmann，S.S.L.Harwig，R.I.Lehrer，D.Eisenberg，J.Feigon，J.Chem.Biol.1996，3，543-550)和tachyplesin I(K.Kawano，T.Yoneya，T.Miyata，K.Yoshikawa，F.Tokunaga，Y.Terada，S.J.Iwanaga，S.J.Biol.Chem.1990，265，15365-15367)由于两个二硫桥的限制作用而呈现明确的β-发夹构象。在缺乏这些二硫键中的一个或两个的protegrin类似物中，β-发夹构象的稳定性下降，和抗微生物活性降低(J.Chen，T.J.Falla，H.J.Liu，M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca，J.R.EmbreeD.J.Loury，P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J.C.Fiddes，Biopolymers 2000，55，88-98；S.L.Harwig，A.Waring，H.J.Yang，Y.Cho，L.Tan，R.I.Lehrer，R.J.Eur.J.Biochem.1996，240，352-357；M.E.Mangoni，A.Aumelas，P.Charnet，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B.Calas，A.Chavanieu，FEBSLett.1996，383，93-98；H.Tamamura，T.Murakami，S.Noriuchi，K.Sugihara，A.Otaka，W.Takada，T.Ibuka，M.Waki，N.Tamamoto，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1995，43，853-858)。针对tachyplesinI的类似物(H.Tamamura，R.Ikoma，M.Niwa，S.Funakoshi，T.Murakami，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1993，41，978-980)和兔defensin NP-2的发夹-环模拟物(S.Thennarasu，R.Nagaraj，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，254，281-283)进行了类似观察。这些结果表明，β-发夹结构在这些protegrin样肽的抗微生物活性和稳定性方面起着重要作用。在偏爱α-螺旋结构的阳离子肽的情况下，螺旋的两亲结构似乎在确定抗微生物活性方面起着关键作用(A.Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero，A.Biopolymers 2000，55，4-30)。短杆菌肽S是具有明确β-发夹结构的主链-环肽(S.E.Hull，R.Karlsson，P.Main，M.M.wool fson，E.J.Dodson，Nature 1978，275，206-275)，它针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有有效的抗微生物活性(L.H.Kondejewski，S.W.Farmer，D.S.Wishart，R.E.Hancock，R.S.Hodges，Int.J.Peptide Prot.Res.1996，47，460-466)。但短杆菌肽S的高溶血活性阻碍它作为抗生素的广泛使用。NMR的最新结构研究表明，高溶血活性明显与该环状β-发夹状分子的高度两亲性质有关，但可通过调整构象和两亲性而分离抗微生物活性和溶血活性(L.H.Kondejewski，M.Jelokhani-Niaraki，S.W.Farmer，B.Lix，M.Kay，B.D.Sykes，R.E.Hancock，R.S.Hodges，J.Biol.Chem.1999，274，13181-13192；C.McInnesL.H.Kondejewski，R.S.Hodges，B.D.Sykes，J.Biol.Chem.2000，275，14287-14294)。一种新环状抗微生物肽RTD-1最近据报道来自灵长类白血球(Y.-Q.Tang，J.Yuan，G._sapay，K._sapay，D.Tran，C.J.Miller，A.J.Oellette，M.E.Selsted，Science 1999，286，498-502)。该肽包含三个二硫桥，用于限制环肽主链成为发夹几何。这三个二硫键的断裂导致抗微生物活性的显著损失。还报道了包含环肽主链，以及多个二硫桥以加强两亲发夹结构的protegrins(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)和tachyplesins(J.-P.Tam，Y.-A.Lu，J本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式的化合物其中＊＊＊是具有以下结构式之一的基团＊＊＊其中＊＊＊是Ｌ－α－氨基酸的残基且Ｂ是具有结构式－ＮＲ↑［２０］ＣＨ（Ｒ↑［７１］）－的残基或定义如下的基团Ａ１－Ａ６９之一的对应异构体；＊＊＊是具有以下结构式之一的基团＊＊＊Ｒ↑［１］是Ｈ；低级烷基；或芳基－低级烷基；Ｒ↑［２］是Ｈ；烷基；链烯基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＯＲ↑［５５］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＳＲ↑［５６］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＮＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＯＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ↑［７５］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ↑［８２］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＣＯＯＲ↑［５７］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＣＯＮＲ↑［５８］Ｒ↑［５９］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＰＯ（ＯＲ↑［６０］）↓［２］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６２］；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［３］是Ｈ；烷基；链烯基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＯＲ↑［５５］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＳＲ↑［５６］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＮＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＯＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ↑［７５］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［３３］Ｒ↑［８２］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＣＯＯＲ↑［５７］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＣＯＮＲ↑［５８］Ｒ↑［５９］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＰＯ（ＯＲ↑［６０］）↓［２］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６２］；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］（ＣＨＲ↑［６１］）↓［ｓ］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［４］是Ｈ；烷基；链烯基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：JW弗里吉布洛德，D奥布雷希特，JA罗宾逊，O塞利耶，M凯斯勒，
申请(专利权)人：波利弗尔有限公司，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]