具有以通式（１）的模板固定β－发夹肽模拟物和其盐具有抑制蛋白酶，尤其是丝氨酸蛋白酶的性能，其中Ｚ是７或１１个α－氨基酸残基的模板固定的链，所述残基根据其在链中的位置（从Ｎ－端氨基酸开始计数）是Ｇｌｙ，或Ｐｒｏ，或某些种类，以上结构式中的其余符号在说明书和权利要求中定义。这些β－发夹肽模拟物可通过一种基于混合固体相和溶液相合成策略的方法而制成。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
专利说明作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的模板固定肽模拟物 本专利技术提供定义如下的引入7或11个α-氨基酸残基的模板固定链的模板固定β-发夹肽模拟物(peptidomimetics)，所述残基根据其在链中的位置是Gly，或Pro，或某些种类。这些模板固定β-发夹肽模拟物可用作蛋白酶的抑制剂。它们尤其有价值地用作各种丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶，人组织蛋白酶G，和凝血酶的抑制剂。另外，本专利技术提供一种有效方法，这样这些化合物可根据需要制成库形式。该库法提供一种用于鉴定特异丝氨酸蛋白酶抑制剂的有效新型工具。 蛋白酶抑制剂因为在治疗疾病中具有有希望的治疗用途而出现，所述疾病例如有癌症(R.P.Beckett，A.Davidson，A.H.Drummond，M.Whittaker，Drug Disc.Today 1996，1，16-26；L.L.Johnson，R.Dyer，D.J.Hupe，Curr.Opin.Chem.Biol.1998，2，466-71；D.Leung，G.Abbenante，和D.P.Fairlie，J.Med.Chem.2000，43，305-341)，寄生虫，真菌，和病毒感染，和炎性，免疫性，呼吸性疾病(P.R.Bernstein，P.D.Edwards，J.C.Williams，Prog.Med.Chem.1994，31，59-120；T.E.Hugli，Trends Biotechnol.1996，14，409-12)，心血管疾病(M.T.Stubbs，W.A.Bode，Thromb.Res.1993，69，1-58)，和神经变性缺陷，包括阿尔茨海默病(R.Vassar，B.D.Bennett，S.Babu-Kahn，S.Kahn，E.A.Mendiaz，科学，1999，286，735-41)。 因为大多数蛋白酶与其底物以延伸的或β-链构象结合，良好的抑制剂必须因此能够模拟这种构象。B-发夹模拟物因此理想地适用于锁定延伸构象中的肽序列。 在蛋白酶中，丝氨酸蛋白酶成为重要的治疗靶。丝氨酸蛋白酶根据其底物特异性，尤其根据存在于P1上的残基的种类而划分为胰蛋白酶样(带正电荷的残基Lys/Arg，优选在P1上)，弹性蛋白酶样(在P1上的小憎水残基Ala/Val)，或胰凝乳蛋白酶样(在P1上的大憎水残基Phe/Tyr/Leu)。可在PDB数据库(PDBwww.rcsb.org/pdb)上得到蛋白酶-抑制剂X-射线晶体数据的丝氨酸蛋白酶包括胰蛋白酶，α-胰凝乳蛋白酶，γ-胰凝乳蛋白酶，人嗜中性弹性蛋白酶，凝血酶，枯草溶菌素，人巨细胞病毒，蛋白酶A，无色细菌，人组织蛋白酶G，谷氨酸特异性蛋白酶，carbopeptidase D，血液凝固因子VIIa，猪因子1XA，mesentericopiptedase，HCV蛋白酶，和thermitase。具有治疗价值的其它丝氨酸蛋白酶包括类胰蛋白酶，补体转化酶，肝炎C-NS3蛋白酶。凝血酶(如J.L.Metha，L.Y.Chen，W.W.Nichols，C.Mattsson，D.Gustaffson，T.G.P.Saldeen，J.Cardiovasc.Pharmacol.1998，31，345-51；C.Lila，P.Gloanec，L.Cadet，Y.Herve，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.DeNanteuil，Synth.Comm.1998，28，4419-29)和因子Xa(如J.P.Vacca，Annu.Rep.Med.Chem.1998，33，81-90)的抑制剂在临床上被评估为抗血栓药，弹性蛋白酶(J.R.Williams，R.C.Falcone，C.Knee，R.L.Stein，A.M.Strimpler，B.Reaves，R.E.Giles，R.D.Krell，Am.Rev.Respir.Dis.1991，144，875-83)的抑制剂正在临床试验中用于气肿和其它肺病，而类胰蛋白酶抑制剂目前正处于哮喘I I期临床试验(C.Seife，科学，1997，277，1602-3)。最后，组织蛋白酶G和弹性蛋白酶与对细胞因子和其受体的活性的调节密切相关。尤其在炎症部位，高浓度的组织蛋白酶G，弹性蛋白酶和蛋白酶3从浸润多形核细胞中释放，与炎症细胞因子的提高的水平在时间上密切相关，这明显表明这些蛋白酶参与对细胞因子生物活性和可用性的控制(U.Bank，S.Ansorge，J.Leukoc.Biol.2001，69，177-90)。因此凝血酶和组织蛋白酶G的抑制剂成为候选新型药物的有价值的靶。 在许多存在的蛋白质类丝氨酸蛋白酶抑制剂中，一种是来自向日葵籽的14个氨基酸环状肽，称作向日葵胰蛋白酶抑制剂(SFTI-1)(S.Luckett，R.Santiago Garcia，J.J.Barker，A.V.Konarev，P.R.Shewry，A.R.Clarke，R.L.Brady，J.Mol.Biol.1999，290，525-533；Y.-Q.Long，S.-L.Lee，C.-Y.Lin，I.J.Enyedy，S.Wang，P.Li，R.B.Dickson，P.P.Roller，Biorg.& Med.Chem.Lett.2001，11，2515-2519)，其显示出与Bowman-Birk家族丝氨酸蛋白酶抑制剂的胰蛋白酶反应性环具有序列和构象相似性。该抑制剂在结合牛β-胰蛋白酶的活性位上时采取β-发夹构象。SFTI-1抑制β-胰蛋白酶(Ki＜0.1nM)，组织蛋白酶G，弹性蛋白酶(Ki约105μM)，胰凝乳蛋白酶(Ki约7.4μM)和凝血酶(Ki约136mM)。 我们在此提出一种抑制剂设计途径，包括将β-发夹环由自然存在的肽移植到发夹诱导模板上。根据β-发夹模拟物的非常明确的3D-结构，可设计出化合物库，最终可得到对几类蛋白酶具有不同的特异性分布的新型抑制剂。 模板结合的发夹模拟肽已被描述于文献(D，Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A.Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)，但这些分子以前已经被评估用于开发抑制蛋白酶和构成延伸的肽构象的模拟物的肽。但目前已经确立使用组合和平行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang，K.Moehle，B.Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000，83，3097-3112)。该技术使得能够快速合成蛋白酶抑制剂库和研究出确定对给定丝氨酸蛋白酶的特异性的关键残基。 本专利技术的β-发夹肽模拟物是具有以下通式的化合物 其中 是具有以下结构式之一的基团 其中 是L-α-氨基酸的残基，其中B是具有式-NR20CH(R71)-的残基或定义如下的基团A1-A69之一的对映异构体； 是具有以下结构式之一的基团 本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药物可接受盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ＊＊＊ 是基团［Ｄ］↑Ｐｒｏ－［Ｌ］↑Ｐｒｏ； Ｚ是ｎ个α－氨基酸残基的链，ｎ是整数７或１１，所述氨基酸残基在所述链中的位置从Ｎ－端氨基酸开始计数；而且 －ｎ是７；且第１－７位的氨基酸残基是： .Ｐ１：Ｔｈｒ； .Ｐ２：Ｌｙｓ； .Ｐ３：Ｓｅｒ； .Ｐ４：Ｉｌｅ； .Ｐ５：Ｐｒｏ； .Ｐ６：Ｐｒｏ； .Ｐ７：Ｉｌｅ；或者 .Ｐ１：Ｔｈｒ； .Ｐ２：Ｌｙｓ； .Ｐ３：Ａｌａ； .Ｐ４：Ｉｌｅ； .Ｐ５：Ｐｒｏ； .Ｐ６：Ｐｒｏ； .Ｐ７：Ｉｌｅ；或者 .Ｐ１：Ｔｈｒ； .Ｐ２：Ｌｙｓ； .Ｐ３：Ｓｅｒ； .Ｐ４：Ｉｌｅ； .Ｐ５：Ｐｒｏ； .Ｐ６：Ａｌａ； .Ｐ７：Ｉｌｅ；或者 .Ｐ１：Ｔｈｒ； .Ｐ２：Ｌｙｓ； .Ｐ３：Ｓｅｒ； .Ｐ４：Ｉｌｅ； .Ｐ５：Ｐｒｏ； .Ｐ６：Ｐｒｏ； .Ｐ７：Ａｌａ； 或者 －ｎ是１１；且第１－１１位的氨基酸残基是： .Ｐ１：Ａｒｇ； .Ｐ２：Ｃｙｓ； .Ｐ３：Ｔｈｒ； .Ｐ４：Ｌｙｓ； .Ｐ５：Ｓｅｒ； .Ｐ６：Ｉｌｅ； .Ｐ７：Ｐｒｏ； .Ｐ８：Ｐｒｏ； .Ｐ９：Ｉｌｅ； .Ｐ１０：Ｃｙｓ； .Ｐ１１：Ｐｈｅ， 两个Ｃｙｓ残基形成二硫键。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D奥布莱希特，JA罗宾逊，A德施库尔斯，
申请(专利权)人：波利弗尔有限公司，苏黎士大学，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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