说明书和权利要求中限定了通式（I）的模板固定的β-发夹肽模拟物及其盐，其中Z是模板固定的12个α-氨基酸残基的链，这些残基根据它们在链中的位置（从N-端氨基酸开始计数），是Gly或Pro，或是特定类型的，上述通式中剩余的符号亦是如此，该肽模拟物具有选择性地抑制微生物如铜绿假单胞菌生长或杀灭微生物的特性。它们可以用作杀菌剂，用于食品、化妆品、药物或其他含营养素的物质，或作为药物，用于治疗或预防感染。可以通过基于混合的固相和液相合成策略的方法来制备这些β-发夹肽模拟物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了如下定义的引入12个a -氨基酸残基的模板固定链的模板固定的^ -发夹肽模拟物，所述残基根据其在链中的位置是Gly，或Pro，或特定的类型。这些模板固定的3-发夹模拟物具有选择性的抗微生物活性。此外，本专利技术提供了有效的合成方法，通过该方法，可以根据需要以平行库形式来制备这些化合物。这些3-发夹肽模拟物显示出提高的功效、生物利用率、半衰期，最重要的是显著提高的抗细菌活性(一方面)和红细胞的溶血(另一方面)之间的比率。
技术介绍
不断增加的微生物对已有抗生素的耐药性问题刺激了开发具有新作用模式的新抗微生物剂的强烈兴趣(H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999,17,1165-1169)。一类新兴的抗生素是基于天然存在的阳离子肽(T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999,5,292-297 ；R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Actal999，1462，11-28)。这些包括二硫桥接的P -发夹和P -折叠肽(如蛋白溶菌素(protegrin) ，當素，和防御素，两性a -螺旋肽(例如，杀菌肽、皮抑菌肽、马加宁和蜂毒素),以及其他线性和环状结构肽。尽管抗微生物阳离子肽的作用机理还没有得到充分的了解，它们主要的相互作用位点是微生物细胞膜(H. ff. Huang, Biochemistry2000，39，8347-8352 )。暴露于这些试剂时，细胞膜经历透化作用，接着是快速细胞死亡。然而，目前不能排除更复杂的作用机理，例如，涉及受体介导的信号传导(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999,38,7235-7242)。这些阳离子肽中许多的抗微生物活性通常与其优选的次级结构相关，不管是在水溶液或是在膜样环境中观察到的(N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys.Actal999，1462，29-54)。通过核磁共振(NMR)光谱的结构研究已经表明阳离子肽如蛋白溶菌素 I (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy,B.Calas,A.Chavanieu,A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583 ；R. L. Fahrner,T. Dieckmann,S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550)和當素 I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada,S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990，265，15365-15367)由于两个二硫桥的限制作用而呈现出明确的￠-发夹构象。在缺乏这些二硫键中的一个或两个的蛋白溶菌素类似物中，￠-发夹构象的稳定性下降，并且抗微生物活性降低(J.Chen，T. J. Falla, H. J. Liu,M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree D. J. Loury, P. A. RadeI, C. C. Chang, L. Gu,J. C. Fiddes, Biopolymers2000, 55, 88-98 ；S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho,L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352-357 ；M. E. Mangoni, A. Aumelas,P. Charnet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBSLett. 1996,383,93-98 ；H. Tamamura, T.Murakami, S.Noriuchi, K.Sugihara, A.Otaka,ff. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995,43,853-858)。对當素 I 的类似物(H. Tamamura，R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii,Chem. Pharm. Bull. 1993，41，978-980)和兔防御素 NP-2 的发夹-环模拟物(S. Thennarasu,R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283)进行了相似的观察。这些结果表明，￠-发夹结构在这些蛋白溶菌素样肽的抗微生物活性和稳定性中起着重要作用。在偏爱a -螺旋结构的阳离子肽的情况下，螺旋的两性结构似乎在确定抗微生物活性中起着关键作用(A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers2000, 55,4-30)。短杆菌肽S 是具有明确 P -发夹结构的主链-环肽(S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. woolfson,E. J. Dodson, Nature 1978, 275，206-275)，呈现出有效的对抗革兰氏阳性和革兰氏阴 性细菌的抗微生物活性(L. H. Kondejewski, S. ff. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock,R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996,47,460-466)。然而，短杆菌妝 S 的高 溶血活性阻碍了它作为抗生素的广泛使用。NMR的最新结构研究表明，高溶血活性明显与该环状0 -发夹样分子的高度两性性质有关，但可以通过调整构象和两亲性而使抗微生物活性和溶血活性分离(L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. ff. Farmer, B. Lix, M. Kay,B.D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274,13181-13192 ；C. McInnesL.H. Kondejewski, R. S. Hodges, B.D.Sykes, J. Biol. Chem. 2000,275,14287-14294)。最近报道了一种来自灵长类白血球的新环状抗微生物肽RTD-I (Y. -Q. Tang,J. Yuan, G. OSdpayj K. Osapayj本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下通式的化合物其中是DPro？LPro，和Z是12个α？氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位置从N？端氨基酸开始计数，由此在链中位置P1－P12的这些氨基酸残基是：？P1：Ala、Cit、Thr、Asp、Glu；？P2：Trp、Tyr；？P3：Ile、Val、Nle、Chg、Cha；？P4：Dab、Lys、Gln；？P5：Lys、Dab、Orn；？P6：Dab、DDab；Lys；？P7：His、Lys、Gln、Dab；？P8：Tyr、Trp、Ser；？P9：Dab、Lys；？P10：Dab；？P11：Ala、Abu、Thr、Gly、Pro、Hse、Ile、Nva、DAla、DVal、Aib、Nle、Chg、Cha、Gln、Asp、Glu、Cpa、t？BuG、Leu、Val、Asn； 和？P12：Dab、Lys、Gln、Ser;条件是，如果P2的残基是残基Trp，P3的残基是残基Ile，P4的残基是残基Dab，P5的残基是残基Orn，P6的残基是残基DDab，P7的残基是残基Dab，P8的残基是残基Trp，P9的残基是残基Dab，P10的残基是残基Dab，P11的残基是残基Ala，且P12的残基是残基Ser，则P1的残基不是残基Thr，及其药物学上可接受的盐。FDA00001889514400011.jpg,FDA00001889514400012.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F·贡贝特，D·奥伯莱希特，W·维利吉伯罗德，R·蒂亚斯，S·J·德马科，J·A·罗宾逊，N·斯里尼瓦斯，
申请(专利权)人：波利弗尔有限公司，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：
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