模板固定的肽模拟物制造技术

模板固定的β－发夹肽模拟物Ｃｙｃｌｏ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｘ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－↑［Ｄ］Ｐｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－↑［Ｄ］Ｐｒｏ－Ｐｒｏ）及其药学可接受的盐，Ｃｙｓ４和Ｃｙｓ１１之间为二硫键，其中Ｘ为Ａｌａ或Ｔｙｒ，该模拟物具有ＣＸＣＲ４拮抗活性并且可应用于预防健康个体ＨＩＶ感染或应用于减慢及阻止已感染患者中的病毒进程；或者用于由ＣＸＣＲ４受体活性介导或导致的癌症之中；或者用于由ＣＸＣＲ４受体活性介导或导致的免疫学疾病之中；或者用于治疗免疫抑制；或者尤其是用于外周血干细胞及／或间充质干细胞（ＭＳＣ）及／或依赖于ＣＸＣＲ４－受体得以保留的其他干细胞的干细胞动员。这些β－发夹肽模拟物可以通过基于混合的固相和溶液相合成策略的步骤来制备，其中使用肽化学领域中任何适当技术人员所熟知的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】模板固定的肽模拟物本专利技术提供模板固定的P -发夹肽模拟物，其具有CXCR4拮抗活性， 并且包含在W02004/096840 Al的一般公布中，但非专门地只公布于 W02004/096840 Al。本专利技术的P-发夹肽模拟物为Cyclo(-Tyr-His-X-Cys-Ser-Ala -Dpro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-Dpro-Pro)及其药学可接 受的盐，Cys4和Cysll之间为二硫键，其中X为Ala或Tyr。根据本专利技术，前述的P -发夹模拟物及药学可接受的盐可以通过包 含以下步骤的过程而制备(a) 将适当官能化的固体支持物与Pro的具有适当N-保护的衍生 物相偶联；(b) 从步骤(a)中得到的产物上去除N-保护基团；(c) 将如此得到的产物与DPro的具有适当N-保护的衍生物相偶联；(d) 从如此得到的产物上去除N-保护基团；(e) 将如此得到的产物与位于所需终产物14号位的氨基酸，即Lys 的具有适当N-保护的衍生物相偶联，该侧链上的氨基基团也同样有适 当的保护；(f) 从如此得到的产物上去除N-保护基团；(g) 实施基本上对应于步骤(e)和(f)的步骤，但使用位于所需终 产物13-1号位的氨基酸，即Gln， Tyr， Cys， Tyr， Arg， Dab， DPro, Ala， Ser， Cys，Ala或Tyr， His和Tyr的具有适当N-保护的衍生物，所述N-保护的氨基酸衍生物上可能存在的任何官能团都同样有适当的保护；(h) 在4号及ll号位Cys残基的侧链之间形成二硫P链连接；(i) 将如此得到的产物从固体支持物上分离； (j)环化从固体支持物上切割下的产物；(k)去除在氨基酸残基链的任一成员的官能团上存在的任何保护基团；以及(1)如果需要，将如此得到的产物转化为药学可接受的盐，或者 将如此得到的药学可接受或不可接受的盐转化为相应的游离化合物或 转化为不同的药学可接受的盐。前述过程中的步骤可通过肽化学领域中任何适当技术人员所熟知 的方法而施行。本专利技术的P-发夹肽模拟物可广泛应用于预防健康个体HIV感染 或应用于减慢及阻止已感染患者中的病毒进程；或者用于由CXCR4受 体活性介导或导致的癌症之中；或者用于由CXCR4受体活性介导或导 致的免疫学疾病之中；或者用于治疗免疫抑制；或者用于治疗炎症或 尤其是用于外周血干细胞及/或间充质干细胞(MSC， mesenchymal stem cell )及/或依赖于CXCR4-受体得以保留的其他干细胞的千细胞动员。本专利技术的P-发夹肽模拟物可以以自身进行给药或与本领域熟知 的载体、稀释剂或赋形剂一起形成合适的制剂而应用。具体而言，本专利技术的p -发夹肽模拟物可用于处理以增加用于同种 异体或自体移植中从骨髓释放的造血干细胞(HSC, hematopoetic stem cell)。输注HSC进行急性治疗广泛用于在患者中恢复免疫系统，这些患 者在治疗恶性疾病如多发性骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤的过程中接受了 清髄性疗法。用HCS动员剂，如本专利技术的化合物，治疗患者或捐献者， 接着从外周血中用单采术(apharesis )收集细胞。在例如化疗治疗之 后将HCS移植回患者(自体移植)或将其从捐献者移植入接受者(异 体移植)，这样促进了免疫功能的重建(Frtihauf等人，Br. J. Haematol. 122, 360-375 (2003))。HSC治疗的其他应用包括但不限于在例如心脏病发作情况下的治 疗性血管生成(Shepherd RM等人，Blood 2006 108 (12): 3662-3667)。本专利技术的P-发夹肽模拟物还可以用于治疗或预防HIV感染或癌 症，例如乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非5霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、胰腺癌、黑色素瘤、血管生成和造血组织；或炎症性病症如哞喘、过敏 性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型超 敏反应、间质性肺炎(interstitial lung disease (ILD))、特发 性肺纤维化、风湿性关节炎关联性ILD 、全身性红斑狼疮、脊推炎、 末梢血管疾病、全身性硬化症、干燥综合症、von Hippel Lindau病、 全身性过敏反应或超敏反应应答、药物过敏、风湿性关节炎、牛皮痺 关节炎、口眼生殖器综合症、粘膜炎、克隆氏病、多发性硬化、重症 肌无力、青少年型糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移 植排斥(包括同种异体移植排斥或移植物抗宿主病)、炎症性肠病、 炎症性皮肤病；或用来治疗免疫抑制；包括由移植物/抑制排斥诱发的 免疫抑制。本专利技术的P-发夹肽模拟物可以以超过一种P-发夹肽模拟物的混 合物形式单独进行给药，在可能的情况下联合其他HSC动员剂、或抗 HIV试剂、或抗微生物试剂、或抗癌试剂、或抗炎试剂、和/或联合其 他药学活性试剂进行给药。包含本专利技术的p-发夹肽模拟物的药学组合物可以借助于常规的 混合、溶解、造粒、包衣片制作、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过 程而制造。药学组合物可以以常规方式制剂，使用一种或多种生理学 可接受的栽体、稀释剂、赋形剂或佐剂，其促进加工活性P-发夹肽模 拟物成可作药用的制备物。恰当的制剂依赖于所选择的给药方法。对于局部给药，本专利技术的P-发夹肽模拟物可以制剂为溶液、凝胶 剂、软骨剂、霜剂、混悬剂等，这些在本领域已经熟知。全身性制剂包括设计为通过注射给药的制剂，例如，皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射，以及设计用于透皮、透粘膜、口服 或肺部给药。对于注射，本专利技术的p-发夹肽模拟物在合适的溶液中进行制剂， 优选地为在生理适应性緩冲液如Hank's溶液、Ringer's溶液、生理 盐水緩沖液。这些溶液可以含有制剂性试剂如悬浮、稳定和/或分散试剂。备选地，在使用前，本专利技术的P-发夹肽模拟物可以与适当的栽体 —~"例如，灭菌无热原的水一一联合以粉末形式存在。对于透粘膜给药，在制剂时如本领域熟知地使用适合于待渗透屏 障的穿透剂。对于口服给药，这些化合物能通过将本专利技术的活性P -发夹肽模拟 物与本领域熟知的药学可接受载体联合而容易地进行制剂。这种载体 使得本专利技术的P-发夹肽模拟物可以制剂为片剂、丸剂、糖衣丸、胶嚢、 液剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等，使之能被待治疗的患者口服 摄取。对于口服制剂，如，粉剂、胶嚢及片剂，合适的赋形剂包括填充剂如糖类，例如，乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制备物如 玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧曱基纤维素钠；粒化剂；及粘合剂。如 果需要，可以添加分裂剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂糖或海藻 酸或其盐，如海藻钠。如果需要，固体制剂形式可以使用标准技术进 行糖衣或肠衣化。对于口服液体制备物如，例如，混悬剂、酏剂及溶液，合适的载 体、赋形剂或稀释剂包括水、二醇类、油类、醇类等。另外，可以添 加香味剂、防腐剂、着色剂等。对于颊部给药，该組合物可以采用片剂、含片剂等形式，按常规 方法制剂。对于吸入给药，本专利技术的p-发夹肽模拟物可以方便地以来自压缩 包装或喷雾器中气溶胶喷雾的形式递送，其中使用适当的挥发剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｃｙｃｌｏ（－Ｔｙｒ－Ｈｉｓ－Ｘ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－↑［Ｄ］Ｐｒｏ－Ｄａｂ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－↑［Ｄ］Ｐｒｏ－Ｐｒｏ）及其药学可接受的盐，Ｃｙｓ４和Ｃｙｓ１１之间为二硫键，其中Ｘ为Ａｌａ或Ｔｙｒ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ德马科，R慕克吉，K默勒，JA鲁宾逊，H亨策，B罗马尼奥利，D奥布雷赫特，F贡贝特，C卢丁，JW弗里杰布勒德，
申请(专利权)人：波利弗尔有限公司，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]