本发明专利技术提供右式表示的化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，Ｒ↑［２］为氢原子或任选具有取代基的烃基，Ｒ↑［３］为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ和Ｘｄ每个为碳原子或氮原子，条件是Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ和Ｘｄ的任意一个或两个为氮原子，ｍ为０至２，且环Ａ至Ｃ每个为任选具有取代基的环，其用作预防或治疗涉及褪黑素的作用的疾病的药物，等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及三环化合物，该三环化合物对褪黑素受体具有优异亲和性、 并且作为预防或治疗涉及褪黑素作用的疾病的药物是有用的。褪黑素(N-乙酰基-5-曱氧基色胺)，其为主要在脑的松果腺合成和分泌的 激素，在黑暗环境增加而在光亮环境减少。褪黑素对色素细胞和女性生殖腺 抑制地起作用，或作为与光周期情报的传达相关的生物钟的同步因子起作 用。因此，预期褪黑素能治疗涉及褪黑素活性的疾病，如生殖障碍和内分泌 疾病，睡眠-清醒节律障碍，快速时差综合症，涉及衰老的各种疾病等。已清 楚地是褪黑素的产生量随着衰老而减少，且有报道证明褪黑素产生量的保持 可防止衰老本身。然而，因为褪黑素易在体内被代谢酶代谢。因此，褪黑素并不适于作为 药物。WO 97/32871 (专利文件l)和美国专利号6,034,239 (专利文件2)^Hf了 由下式表示的化合物或其盐等，其对褪黑素受体具有亲和力且用作睡眠障碍 等的治疗药物其中R'表示任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基或任选具 有取代基的杂环基；W表示氢原子或任选具有取代基的烃基；W表示氢原子, 任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基;X表示CHR4, NR4， O或
技术介绍
S其中W表示氢原子或任选具有取代基的烃基；Y表示C,CH或N,条件是 当X为CH2时，Y为C或CH; ^^为单键或双键，环A表示任选具有取代基的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选具有取 代基的苯环；和m表示1至4的整数。 专利文件1: WO 97/32871 专利文件2:美国专利号6,034,239非专利文件l:Ann. N. Y. Acad. Sci.， 719巻,456-460页(1994) 非专利文件2: Clinical Examinations, 38巻，No. 11, 282-284页(1994)具有与褪黑素不同的结构、且对褪黑素受体具有优异亲和力、优异的向 大脑内活动性(intracerebral mobility)和优异代谢稳定性的褪黑素受体激动剂 被认为能比褪黑素更有效的治疗睡眠障碍等。尽管上述化合物等已报道为褪 黑素受体激动剂，但具有与上述已知化合物不同化学结构、具有对褪黑素受 体的优异激动活性、且可作为药物产品的新的化合物的研发仍然需要。本专利技术者已进行了多种研究并首先成功制成下式(I)表示的新化合物和 其盐。他们进一步发现该化合物和其盐出人意料地作为#_黑素激动剂具有优 异特性且可用作药物，基于这些发现，完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及由下式表示的化合物或其盐(下文有时缩写为化合物(I)):W为任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基 的羟基或任选具有取代基的杂环基，R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，R 为氢原子，卣素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨
技术实现思路
N仏iL 」其中基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，Xa, Xb, Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa， Xb, Xc和Xd的任一个或两个为氮原子，m为0， 1或2,环A为任选具有取代基的5元环， 环B为任选具有取代基的6元环， 环C为任选具有取代基的5元环，和 =二为单键或双键；上述的化合物，其中由环A、环B和环C构成的三环为由下式表 示的环其中各符号如上述定义；上述的化合物，其中R'为任选具有取代基的Cw烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C2，6烯基或任选具有取代基的d-6烷氧基；上述的化合物，其中W为氢原子或任选具有取代基的Cw烷基； 上述的化合物，其中I^为氢原子或任选具有取代基的d-6烷基； 上述的化合物，其中m为1;上述的化合物，其中环A为任选具有l或2个选自以下的取代基 的5元环卣素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选 具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；上述的化合物，其中环B为任选具有1或2个选自以下的取代基 的6元环囟素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选 具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；上述的化合物，其中环C为任选具有1或2个选自以下的取代基8的5元环卣素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基和任 选具有取代基的杂环基；上述的化合物，其中W为d-6烷基，C3-6环烷基或C^6烷氧基；W为氢原子；W为氢原子；m为1;环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环囟素原子、C,.6 烷基、C6—u)芳基和Cw烷氧基-羰基；环B为任选具有一个卣素原子的6元环； 环C为未取代的5元环；Xa为(l)任选被d-6烷基或C6-,o芳基取代的CH或(2)任选被d—6烷基 取代的NH;Xb为(l)任选被卣素原子、d，6烷基或d-6烷氧基-羰基取代的CH或(2) 任选被d.e烷基取代的NH; Xc为C或N;和 Xd为C或N; N-吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺，N-吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-P-P-甲基-2々J，8-四氢环戊二烯并吲唑-S-基)乙基]丙酰胺，N-P-(l-氟J-曱基J，6J，S-四氬环戊二烯并p引唑-8-基)乙基]乙酰胺，^乙酰胺，N-吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，仆吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-吡唑并吡啶-9-基)乙基]乙酰胺，N-P-P-甲基-8，二氢JH-环戊二烯并吡唑并吡p定力-基)乙基]丙酰胺,或N-P-0曱基-入S-二氢AH-环戊二烯并咪唑并吡啶-S-基)乙基] 乙酰胺，或它们的盐；上述的化合物的前药；药物，其包含上述的化合物或其前药； 上述的药物，其为褪黑素受体激动剂； 上述的药物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物； 下式表示的化合物或其盐 严 ，2 、NH其中R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，W为氢原子，卣素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨 基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，Xa, Xb, Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa， Xb， Xc和Xd的任 一个或两个为氮原子，m为0， 1或2，环A为任选具有取代基的5元环， 环B为任选具有取代基的6元环， 环C为任选具有取代基的5元环，和 irzzzz为单4定或双一建；预防或治疗哺乳动物睡眠障碍的方法，包括向哺乳动物给药有效 量的上述的化合物或其盐或其前药；上述的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗睡眠障碍 的药物中的用途，等。因为化合物(I)显示对褪黑素受体优异的亲和力，优异的药代动力学 (例如，代谢稳定性)等，可提供预防或治疗涉及活体内褪黑素的作用的疾病 的临床有效药物。作为本说明书中使用的"卣素原子"，可提及氟，氯，溴或碘。作为本说明书中使用的术语"任选具有取代基的烃基"中的"烃基"，可提 及例如，脂族烃基，单环饱和烃基和芳香烃基等，优选1至16个碳原子的那 些。特别地，使用例如，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基等。"烷基，，优选地为，例如，低级烷基等，且，广泛使用例如，d—6烷基如曱 基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等。"烯基，，优选地为，例如，低级烯基等，且，广泛使用例如，C2-6烯基如乙 烯基，l-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等，等。"炔基，，优选地为，例如，低级炔基等，且，广泛使用例如，C2-6炔基本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式表示的化合物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基， Ｒ↑［２］为氢原子或任选具有取代基的烃基， Ｒ↑［３］为 氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基， Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ和Ｘｄ每个为碳原子或氮原子，条件是Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ和Ｘｄ的任意一个或两个为氮原子， ｍ为０、１或２， 环Ａ为任选具有取代基的５元环， 环Ｂ为任选具有取代基的６元环， 环Ｃ为任选具有取代基的５元环，和 ＊为单键或双键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：内川治，小池竜树，高井隆文，帆足保孝，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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