三环类化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了对尿频、尿失禁的治疗有用的通式（Ⅰ）所示的三环类化合物或其药理学上允许的盐：［式中Ｒ↑［１］表示氢、取代或非取代的低级烷基等。Ｘ↑［１］－Ｘ↑［２］－Ｘ↑［３］表示ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］＝ＣＲ↑［８］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基等）、Ｎ（Ｏ）↓［ｍ］＝ＣＲ↑［５］－ＣＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］和上述相同，ｍ表示０或１）、Ｓ－ＣＲ↑［７］＝ＣＲ↑［８］（式中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］上述相同）等。Ｒ↑［２］表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的Ｎ－取代杂环基或（式中ｎ为０或１，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基或三氟甲基等，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］也可一起形成环烷基，Ｑ表示羟基或卤素）等时，Ｙ表示－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］－、－ＳＣＨ↓［２］－、－ＳＯＣＨ↓［２］－或－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］－等］。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
技术范围本专利技术涉及具有延长膀胱充满时排尿间隔的作用、对于治疗或改善因神经性膀胱和不稳定膀胱等的各种疾病或状态所致的尿频、尿失禁、尿意迫切感以及残尿感等有用的三环类化合物、或其药理学上允许的盐。
技术介绍
对尿失禁治疗有用的N-取代丙酰胺衍生物已在特开平5-286915号公报(EP534781)中公开。专利技术的公开本专利技术的目的在于提供作为尿频、尿失禁治疗药有用的新型三环类化合物。本专利技术涉及通式(I)所示的三环类化合物或其药理学上允许的盐 〔式中R1表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或卤素，X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中R5、R6、R7和R8相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、硝基、氨基、低级单烷基取代氨基、低级二烷基取代氨基、取代或非取代的低级酰基氨基或卤素)、N(O)m＝CR5-CR6-CR7(式中R5、R6和R7和上述相同，m表示0或1)、CR5＝CR6-N(O)m＝CR7(式中R5、R6、R7和m和上述相同)、CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中R5、R6、R7和m和上述相同)、CR5＝CR6-O(式中R5和R6和上述相同)、CR5＝CR6-S(式中R5和R6和上述相同)、O-CR7-CR8(式中R7和R8和上述相同)、S-CR7＝CR8(式中R7和R8上述相同)或O-CR7＝N(式中R7和上述相同)，R2表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、取代或非取代的低级单烷基取代氨基、取代或非取代的低级二烷基取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳香烷基氨基、取代或非取代的芳基氨基、取代或非取代的脂环式杂环基、取代或非取代的N-取代杂环基或 (式中n为0或1，R3和R4相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香烷基或三氟甲基，R3和R4也可一起形成环烷基，Q表示羟基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基或卤素)时，Y表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-，R2表示氢、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、取代或非取代的低级单烷基取代氨基、取代或非取代的低级二烷基取代氨基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的杂芳香基、取代或非取代的芳香烷基氨基、取代或非取代的芳香基氨基、取代或非取代的脂环式杂环基、取代或非取代的N-取代杂环基或 (式中n、R3、R4和Q和上述相同)时，Y表示-OCH2-〕。下面将通式(I)所示的化合物称为化合物(I)。其它序号结构式的化合物类推。对于通式(I)的各个基团的定义，作为低级烷基，是直链或支链的碳数1～6的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或1，2，2-三甲基丙基等。卤素的意义是氟、氯、溴、碘等原子。低级烷氧基、低级单烷基取代氨基和低级二烷基取代氨基中的烷基部分和上述低级烷基的意义相同。作为低级酰基氨基中的低级酰基，为碳数1～6的酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基等。作为烯基，为直链或支链的碳数2～6的烯基，例如有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。作为芳香基，包括苯基、萘基等，作为杂环芳香基，包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基等。作为芳香基烷基，包括碳数7～12的苄基、苯乙基、萘基甲基等。作为脂环式杂环基，例如有四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基等。N取代的杂环基为其环内含有1～2个氮原子的杂环，也可含有O、S等杂原子，且可表示其环内的氮原子和相邻的羰基结合的杂环。作为氮取代的杂环基，例如包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、噁唑基等。作为环烷基，包括碳数3～8的环烷基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代低级单烷基取代氨基、取代低级二烷基取代氨基、取代低级酰基氨基、取代低级烯基和取代环烷基中的取代基，包括相同或不同、取代数目1～3的羟基、卤素、硝基、氨基、低级单烷基取代氨基、低级二烷基取代氨基、低级烷氧基等。卤素和上述意义相同。低级单烷基取代氨基、低级二烷基取代氨基、低级烷氧基中的烷基和上述低级烷基意义相同。作为取代芳香基、取代杂环芳香基、取代芳香烷基、取代芳香烷基氨基、取代芳香基氨基的取代基，包括相同或不同、取代数目1～3的低级烷基、羟基、氨基、卤素等。低级烷基、卤素分别和上述低级烷基、卤素意义相同。作为取代脂环式杂环基、取代的N-取代杂环基的取代基，包括相同或不同、取代数目1～3的低级烷基、羟基、卤素等。低级烷基、卤素分别和上述低级烷基、卤素意义相同。作为R1的优选，为氢、取代或非取代的烷氧基、卤素，更优选的为氢。作为Y的优选，为-CH2SO2-、-SO2CH2-、-OCH2-，更优选的为-CH2SO2-。作为X1-X2-X3的优选，为S-CR7＝CR8(式中R7和R8的意义和上述相同)或CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中R5、R6、R7和R8的意义和上述相同)，更优选S-CR＝CR(式中R7和R8的意义和上述相同)。作为R2的优选，为 (式中n、R3、R4和Q的意义和上述相同)，更优选 作为化合物(I)的药理学上允许的盐，可以是药理学上允许的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乙醛酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐等有机酸盐。接着就化合物(I)的制造方法进行说明。步骤1化合物(I)中Y为-OCH2-的化合物(Ia)和Y为-SCH2-的化合物(Ib)可以按下面的反应步骤进行制造。 (式中Z表示O或S，R1、R2和X1-X2-X3的意义和上述相同。)通过将化合物(II)在二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、二甲基丙酰胺等惰性溶剂中、用当量的亚硫酰氯、草酰氯等卤化剂、在-20℃～0℃的温度下处理5分钟～12小时后，和化合物(III)在0℃～所用溶剂沸点的温度下反应5分钟～24小时得到；或者将市售的化合物(II)相应的酸酐或酰氯和化合物(III)在上述条件下进行反应，可以得到化合物(Ia)和化合物(Ib)。化合物(I)中Y为-SOCH2-的化合物(Ic)可以通过将化合物(I)中Y为-SCH2-的化合物(Ib)在当量按周知方法制备的3-氯过苯甲酸等氧化剂的存在下、在二氯甲烷、氯仿等溶剂中、在0℃～所用溶剂沸点的温度下处理1～24小时得到。还有原料化合物(II)虽为市售品，也可用化学会志(J.Chem.Soc.)第2329页(1951年)记载的方法得到。此外，原料化合物(III)可以按以下所示步骤2中记载的方法得到。步骤2化合物(III)可以按以下的反应步骤制得。 (式中R1、X1-X2-X3和Z分别和上述的意义相同。)化合物(V)可以通过将市本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的三环类化合物或其药理学上允许的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） ［式中Ｒ↑［１］表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或卤素， Ｘ↑［１］－Ｘ↑［２］－Ｘ↑［３］表示ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］＝ＣＲ↑［８］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、硝基、氨基、低级单烷基取代氨基、低级二烷基取代氨基、取代或非取代的低级酰基氨基或卤素）、Ｎ（Ｏ）↓［ｍ］＝ＣＲ↑［５］－ＣＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］和上述相同，ｍ表示０或１）、ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－Ｎ（Ｏ）↓［ｍ］＝ＣＲ↑［７］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和ｍ和上述相同）、ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］＝Ｎ（Ｏ）↓［ｍ］（式中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和ｍ和上述相同）、ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－Ｏ（式中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］和上述相同）、ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］－Ｓ（式中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］和上述相同）、Ｏ－ＣＲ↑［７］－ＣＲ↑［８］（式中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］和上述相同）、Ｓ－ＣＲ↑［７］＝ＣＲ↑［８］（式中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］上述相同）或Ｏ－ＣＲ↑［７］＝Ｎ（式中Ｒ↑［７］和上述相同）， Ｒ↑［２］表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、取代或非取代的低级单烷基取代氨基、取代或非取代的低级二烷基取代氨基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的杂芳香基、取代或非取代的芳香烷基氨基、取代或非取代的芳香基氨基、取代或非取代的脂环式杂环基、取代或非取代的Ｎ－取代杂环基或 ＊＊＊ （式中ｎ为０或１，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］也可一起形成环烷基，Ｑ表示羟基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基或卤素）时，Ｙ表示－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］－、－ＳＣＨ↓［２］－、－ＳＯＣＨ↓［２］－或－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］－， Ｒ↑［２］表示氢、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、取代或非取代的低级单烷基取代氨基、取代或非取代的低级二烷基取代氨基、取代或非取代的...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉田诚，势子孝士，青野滋，高井春树，铃木公二，山形强，厚喜薰，唐泽启，熊泽利昭，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]