本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）的三环类化合物或其立体异构体，或其药学上可以接受的盐，及其在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用，其中，Ｒ↓［１］是氢、卤素、硝基、氨基、Ｃ１－６的烷基、Ｃ１－６的烷氨基或Ｃ１－６的烷氧基，Ｒ↓［２］是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、Ｃ３－８的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环，Ｒ↓［３］是氢、卤素、硝基、氨基、Ｃ１－６的烷基、Ｃ１－６的烷氨基或Ｃ１－６的烷氧基，Ｘ、Ｙ是Ｏ、Ｎ或Ｓ，Ａ是五元或六元碳环、五元或六元杂环，ｍ是１～８。本发明专利技术能够显著降低纳洛酮诱导的吗啡成瘾小鼠的戒断症状的跳跃次数，减少戒断后体重的下降，与阳性对照药舒必利活性相当，甚至超过阳性对照。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物领域，涉及一种多巴胺D3受体部分激动剂即三环类化合物及其在制药中的应用。
技术介绍
多巴胺受体亚型属G蛋白偶联受体家族，具7个跨膜结构域。Seeman于1988年根据序列和信号传导偶联的不同将多巴胺受体亚型分为两个家族D1样多巴胺受体包括D1和D5受体；D2样多巴胺受体包括D2，D3和D4受体。D2受体是传统抗精神病药的主要结合靶点，但会引起锥体外副作用。D3受体主要集中在大脑边缘系统的多巴胺的神经通道，与情感和认知功能相关。在边缘系统的神经结构中，有内源性脑啡肽及内啡肽神经通路，多巴胺神经元与内源性阿片神经通路有轴突联系，构成多巴胺-阿片受体-大脑对随意运动的控制机制。这些发现启发人们设想利用D3受体部分激动剂治疗中枢神经系统疾病，例如启发人们设想D3受体参与对毒品和毒品成瘾的发病过程，可能参与海洛因成瘾者的心瘾发作时的对毒品的极度渴求和强制性寻找毒品的精神行为，同时启发人们设想D3受体可能参与中枢神经精神性疾病如精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程，该设想已在治疗精神分裂症和帕金森病方面成功应用。对已经发现的多巴胺D3受体配体进行分类总结，共分四大类型1)氨基四氢萘类；2)四氢异喹啉，苯并氮杂，氨基茚满类；3)四氢吡咯和吡咯类；4)苯基哌嗪类。虽然D3受体部分激动剂不是唯一的、最后的解决治疗中枢神经系统疾病的有效方法，但是在目前，此类药物的出现仍不失为中枢神经系统疾病的治疗增添了一线曙光。目前在中枢神经系统疾病已经给人们带来了严重的健康和社会问题，例如可卡因等毒品成瘾仅在中国，吸毒人数已经从2000年的86万增加到2004年的114万；但据估计现有实际吸毒人数超过200万，每年吸毒耗费超过1000亿元。海洛因等药物成瘾者戒毒的关键问题，在于戒断精神依赖性(心瘾)。心瘾是一种严重的疾病状态，反复出现毒品寻求的强制性行为。近年来，毒品成瘾的神经药理学研究方面已取得了很大进展，但到目前为止，对于海洛因成瘾者心瘾的形成机制仍没有确切的认识。最新研究表明，如对可卡因等毒品研究的启示，抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放，作用于多巴胺受体，从而产生脑内相关核团的神经适应性改变和构成心瘾的精神行为的表现。大脑边缘多巴胺通路中多巴胺D3受体，构成精神，情绪，意向行为的控制系统的重要组成.大脑边缘多巴胺神经元与相应的投射通路与海洛因的心瘾形成密切相关。大脑边缘系统中的伏膈核等脑内核团神经网路中，多巴胺受体的过渡激活是毒品成瘾产生欣快和奖赏效应(正性回报系统)的关键脑区和靶点。而这些神经结构的网络活动又不能完全阻断。实验证明多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因成瘾有较好的治疗效果。我们使用D3部分激动剂，治疗吗啡成瘾小鼠在戒断后引起的强制性行为，效果明显，由此强烈提示，此类新型药物有可能控制海洛因成瘾者由心瘾驱使的强制性寻找毒品行为。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找一类可以治疗中枢神经系统的三环类多巴胺D3受体部分激动剂。本专利技术的另一目的是提供上述多巴胺D3受体部分激动剂在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。本专利技术还有一个目的是提供上述化合物在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。本专利技术的目的是通过以下列技术措施实现的下述结构通式(I)的化合物或其立体异构体 其中，R1是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷基、C1-6的卤代烷氧基或C1-6的卤代烷氨基；R2是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、C3-8的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环；R3是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是O、N或S；Y是O、N或S；A是五元或六元碳环、五元或六元杂环；m是1～8；或其药学上可以接受的盐。其中，R3优选氢、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；X优选O或S；Y优选O或N，最优选O；A优选六元碳环或杂环，最优选苯环、吡啶或嘧啶；M优选2～6，最优选3～5。R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的卤代烷氨基、卤素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。取代苯基中的取代基为C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的卤代烷氧基、卤素、氨基或硝基。上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。上述化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗药物成瘾药物、精神分裂症药物或帕金森病药物中的应用。上述化合物中，“C1-6的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。“C1-3的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷基。“C1-6的烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氧基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“C1-3的烷氧烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氧烷基。“C1-6的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-6的饱和烷氨基，它可以是直链的、成环的(包括单环或多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基等。“C1-3的烷氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1-3的饱和烷氨基。“C3-8的脂肪环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为3-8的脂环烃，它可以为单环或多环，或是有侧链的，包括但不局限于环丙烷、环戊烷、环庚烷、环辛烷、环丁烷或环己烷等。“五元或六元碳环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指饱和或不饱和的五元碳环或六元碳环，包括但不局限于环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、苯环等。“五元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有多个杂原子的五元环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、氮唑、氢化呋喃、氢化噻吩、氢化吡咯、氢化咪唑或氢化噻唑等，最好是呋喃、噻吩或吡咯。“六元杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指有含有1个或多个杂原子的六元环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于吡啶、嘧啶、吡嗪、氢化吡啶、氢化嘧啶或氢化吡嗪，最好是吡啶或吡嗪。“稠杂环”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含有1个或多个杂原子的双环或三环，其中每个杂原子可以是独立的O、N或S，包括但不局限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、氮蒽。“卤素”这个词汇在这里如果没有另外说明是指氟、氯、溴或碘，最好是氯或溴。“C1-6的卤代烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指由一个或多个卤素取代的C1-6的烷基，其中“C1-6的烷基”如上所述，包括但不局限于三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、二氯乙基或氯丙基。“C1-6的卤代烷氧基”这个词汇在这里本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述结构通式（Ⅰ）的化合物或其立体异构体： ＊＊＊ Ⅰ 其中， Ｒ↓［１］是氢、卤素、硝基、氨基、Ｃ１－６的烷基、Ｃ１－６的烷氨基、Ｃ１－６的烷氧基、Ｃ１－６的卤代烷基、Ｃ１－６的卤代烷氧基或Ｃ１－６的卤代烷氨基； Ｒ↓［２］是取代或无取代的苯环、萘环、联苯、Ｃ３－８的脂肪环、五元杂环、六元杂环或稠杂环； Ｒ↓［３］是氢、卤素、硝基、氨基、Ｃ１－６的烷基、Ｃ１－６的烷氨基或Ｃ１－６的烷氧基； Ｘ是Ｏ、Ｎ或Ｓ； Ｙ是Ｏ、Ｎ或Ｓ； Ａ是五元或六元碳环、五元或六元杂环； ｍ是１～８； 或其药学上可以接受的盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，戴德哉，蔡进，戴茵，华维一，贾楠，李铭东，顾莉洁，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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