新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如说明书中定义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物。一些单或多环肟醚在文献中是已知的，具体可提到的有拜尔公司的专利EP544168和EP544169，其要求了相应下面通式的肟醚 所述化合物作为逆转录酶抑制剂可用于治疗逆病毒疾病如AIDS。本申请人已发现了具有完全原三环结构的新肟醚，其出人意料地特征在于其对5HT2C和/或5HT3受体及5-羟色胺再摄取部位有非常强的亲和性。该高亲和性与其对其它5-羟色胺受体的主要选择性有关。对5HT2C和/或5HT3受体强烈结合的具有潜在和治疗价值的化合物是已知的并可参见下面文献有关化合物抑制5-羟色胺摄取方面的同样应用可见S.Z.LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羟色胺摄取的抑制剂”文献，其来自这样的工作“从细胞生物学到药理和治疗看5-羟色胺”(D. M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver AcademicPublisher，the Netherlands)。本专利技术化合物的价值更大，这是因为它们在不同部位强有力且同时起作用，从而使它们在治疗上非常有价值。本专利技术更具体涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其顺式或反 式异构体，其对映体或非对映异体和其水合物和/或其与酸或碱形成的药用加成盐，其中R1选自氢，烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，羟基，烷氧基，任意取代的苯基，任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子任意取代的苯氧基，和任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个碳原子，或R1，R2与下式 一起形成含氮的5-8员环，R2和R3分别独立选自氢，烷基，链烯基，环烷基，任意取代的2，3-二氢化茚基，环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含含1-4个碳原子，或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环 和 其中m为0，1，2，3或4的整数，n为0，1或2的整数，y’选自自硫和基团 R4选自氢，烷基，和任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ为0，1，2，3或4的整数，x和y可相同或不同且分别独立代表0，1，2，3或4的整数，A代表*式(α)基团 并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自氢，烷基，羟基，烷氧基，卤素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数，和任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，*式(β)基团 并可与携带它的杂环系统形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯 其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义*式(γ)基团 并可与携带它的杂环形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-a〕吲哚 其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义。需说明，除非特指，在本文中术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和碳基团，术语“环烷基”指3-8员碳环系统，表达“任意取代的2，3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。可用于与本专利技术化合物形成药用加成盐的酸举例有(但不限于此)盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。可用于与本专利技术化合物形成药用加成盐的碱举例有(但不限于此)氢氧化钠，钾，钙和铝，碱金属和碱土金属碳酸盐，和有机碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于在有或无溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物，其中A如对式(I)的定义， R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R 不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮 其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(IV)肟 其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(IV)化合物分离成E和Z异构体，然后与式(V)化合 物反应，其中R1，R2，R3，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐。本专利技术还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于在有或没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物 其中A如对式(I)定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R和R不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮 其中A如前定义，然后与式(VI)胺反应，其中 R1，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐，得到式(VII)化合物 其中A，R1，X’，x和y如前定义，式(VII)化合物可a)与式(VIII)胺反应 其中R2物R3如对式(I)定义，生成式(I)化合物 其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸或碱转变成盐。b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(IX)苯邻二甲酰亚胺 其中A，R1，x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物， 其中A，R，x和y如前定义，其为式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，X’－R5其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物 其中A，R1，R5，x和y如前定义，式(IB)化合物为式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体或非对映本和/或用药用酸或碱转变为盐。本专利技术还涉及制备式(IC)化合物的方法， 式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如对式(I)定义，x＝y＝1，R1为羟基，该方法特征在于在有或无溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物 其中A如前定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基 其中R”和R不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(III)的三环酮， 其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(IV)肟，其中 A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分离成E和Z异构体，然后与式(XI)表卤代醇反应，其中Hal代表卤， 原子，将所形成的中间体与式(VIII)胺，其中R2和R3如 前定义，反应，生本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）（Ⅰ↓［α］），（Ⅰ↓［β］）和（Ⅰ↓［γ］）肟醚化合物，其顺式或反式异构体，其＊＊＊ （Ⅰ）对映体或非对映异构体和其水合物和／或其与酸或碱形的药用加成盐，其中：Ｒ↓［１］选自：氢，烷基，链烯基，环 烷基，环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含１－４个碳原子，羟基，烷氧基，任意取代的苯基，任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含１－４个碳原子任意取代的苯氧基，和任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含１－ ４个碳原子，或Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］与下式＊＊＊一起形成含氮的５－８员环，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别独立选自：氢，烷基，链烯基，环烷基，任意取代的２，３－二氢化茚基，环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含 １－４个碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含１－４个碳原子，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮原子一起形成选自下面的杂环：＊＊＊其中ｍ为０，１，２，３或４的整数，ｎ为０，１或２的整数， Ｙ’选自氧，硫和基团＊＊＊Ｒ↓［４］选自：氢，烷基，和任意取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［σ］苯基，其中σ为０，１，２，３或４的整数，ｘ和ｙ可相同或不同且分别独立代表０，１，２，３或４的整数，Ａ代表：＊式（α）基 团：＊＊＊ （α）并可与携带它的杂环形成式（Ⅰα）的噻吩并［２，３－ｄ］吡咯并［１，２－ａ］吡咯：＊＊＊ （Ⅰα）其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，ｘ和ｙ如前定义，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可相同或不同并分别独立选自： 氢，烷基，羟基，烷氧基，卤素，三氟甲基，烷氧羰基，任意取代的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－苯基，其中ｐ为０，１，２，３或４的整数，和任意取代的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ’］－苯基，其中ｐ’为０，１，２，３或４ 的整数，＊式（β）基团：＊＊＊ （β）并可与携带它的杂环系统形成式（Ⅰβ）噻吩并［３，２－ｄ］吡咯并［１，２－ａ］吡咯：＊＊＊ （Ⅰβ）其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，ｘ和ｙ如前定义： ＊式（γ）基团：＊＊＊ （γ）并与与携带它的杂环形成通式（Ⅰ↓［γ］）的吡咯并［１，２－ａ］吲哚：＊＊＊ （Ⅰ↓［γ］）其中Ｒ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S劳尔特，M罗伯，JC兰斯洛特，H普鲁尼尔，P雷纳，B法伊弗，B瓜迪拉莱迈特利，MC雷托里，
申请(专利权)人：阿迪尔公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]