三环吲唑化合物、制备方法和含有它的药物组合物技术

三环吲唑化合物和它的药学上可接受的酸加成盐、其用途、用于制备它们的方法和中间体以及含有它们的药物组合物。所述三环吲唑化合物具有下述通式(I)：其中R1、R2、L1、L2、X1、X2、X3、X4、X5、Y、W、m和n具有在说明书中阐述的含义

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的三环吲唑化合物、用于制备它们的方法和中间体、含有它的药物组合物及其应用。具体地，本专利技术涉及对5-HT2A受体具有选择性亲和力的新的三环吲唑化合物，其可用于治疗涉及5-HT2A受体的一些病理学，例如，中枢神经系统的一些障碍以及胃肠道系统或心血管系统的平滑肌的障碍。对所述受体的活性也可用于调节眼内压，并从而用于治疗青光眼。
技术介绍
2A血清素受体(5-HT2A)是一种与G蛋白偶联的受体，其存在于许多物种中，且广泛地分布于人体中。没有完全清楚由受体活化产生的信号的传递过程。已知，该受体的活化(经由与它偶联的G蛋白)会导致诸如磷脂酶C (引起磷脂酰肌醇二磷酸酯的水解和肌醇三磷酸酯的生产)或磷脂酶A2 (其导致花生四烯酸的释放)等不同酶的活化。此外，所述受体应答会导致钙离子(Ca2+)流入细胞中和诸如蛋白激酶C等功能蛋白的活化。所述受体存在于中枢神经系统中、血管和胃肠道平滑肌细胞中和血小板中。国际专利公开W02008061688描述了对5_HT2受体具有选择性活性的2_烷基-吲唑化合物，和关于不同的受体亚型，与5-HT2C受体相比具有对5-HT2A受体的优先亲和力的化合物。已知其它化合物具有对5-HT2A受体的优先亲和力，例如，用于治疗帕金森病精神病的处于III期临床试验中的哌马色林(pimavanserin) (ACP-103)，和用于治疗失眠的处于III期临床试验中的依利色林(SR46349)和volinanserin (M100907)。5-HT2A受体涉入中枢神经系统的一些障碍，例如，睡眠障碍(PopaD.等人，J Neurosci. 2005; 25 (49) : 11231-11238)、精神分裂症(Kapur S 等人，Am J Psychiatry. 1996; 153:466-476)和焦虑(Van Oekelen D 等人，LifeSci. 2003; 72 (22) :2429-2449)以及胃肠道系统(Briejer MR 等人，NeurogastroenterolMotil.1997;9(4):231-237)或心血管系统(Nagatomo T 等人，PharmacolTher. 2004; 104(1) :59-81)的平滑肌障碍。此外，具有5_!11^受体选择性亲和力的化合物可以有效地调节眼内压，并从而有效地治疗诸如青光眼等病理学(Jesse A. May等人，J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(I) :301-309)。国际专利公开W02006050803公开了二环或三环吲唑化合物和它们的盐，它们用于在有用植物的培养物中选择性地抗击有害植物，或用于调节植物的生长。
技术实现思路
现在，申请人已经令人惊讶地发现了对5-HT2A受体具有选择性亲和力的新的三环吲唑酰胺化合物。进一步，申请人已经发现，与5-!11^受体相比，所述新的三环吲唑酰胺化合物对5-HT2c受体具有远远更低的选择性亲和力。该生物活性显著不同于已知的三环吲唑化合物的生物活性，例如不同于在上述国际专利公开WO 2006050803中描述的生物活性。此外，本专利技术的化合物的结构显著不同于具有对5-HT2A受体的优先亲和力的已知化合物。本专利技术的新的三环吲唑化合物可以用于治疗涉及5-HT2A受体的一些病理学，例如中枢神经系统的一些障碍(诸如睡眠障碍、精神分裂症和焦虑)，以及胃肠道系统的平滑肌障碍(诸如肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、腹泻和功能性消化不良)或心血管系统的平滑肌障碍(诸如高血压、心肌缺血、脑缺血、偏头痛、血栓形成和血小板聚集)。对所述受体的活性也可用于调节眼内压，并从而用于治疗青光眼。 因此，本专利技术的第一个方面涉及通式(I)的三环吲唑化合物和它与药学上可接受的有机酸和无机酸的加成盐权利要求1.通式(I)的三环吲唑化合物和它与药学上可接受的有机酸和无机酸的加成盐2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，X1可以是羰基、含有1-3个碳原子的二价烷基链、-CO- (CH2) !_3-或-(CH2) H-CO-型二价烷酰基链，其中所述烷基和烷酰基链的氢原子可以任选地被下述取代基取代一个或多个卤素原子或一个或多个CV3烷基。3.根据权利要求I或2所述的化合物，其特征在于，X3可以是σ键、含有1-3个碳原子的二价烷基链、-CO-(CH2)H-型二价烷酰基链，其中所述烷基和烷酰基链的氢原子可以任选地被下述取代基取代一个或多个齒素原子或一个或多个CV3烧基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，X4可以是含有1-3个碳原子的二价烷基链、-CO- (CH2) !_2-或-(CH2)卜2-⑶型二价烷酰基链，其中所述烷基和烷酰基链的氢原子可以任选地被下述取代基取代一个或多个卤素原子或一个或多个Cu烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，X2和X5可以是含有1-3个碳原子的二价烷基链，其中所述烷基和烷酰基链的氢原子可以任选地被下述取代基取代一个或多个卤素原子或一个或多个Cu烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，!^和匕可以都是σ键或都是η键。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1可以独立地是H、OH、F、Cl、CN、C1^3 烷基、CV3 烷氧基、NRiRii 基团、N02、CF3> CONRmRiv 基团、SO2Rv 和 0CF3。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2可以独立地是H、0H、F、Cl、CN、C1^3 烷基、C1^3 烷氧基、C1^ 羟基烷基、C1^ 氨基烷基、NRiRii、NO2, CF3^CONRiiiRiv, SO2Rv,OCF3。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的有机酸或无机酸选自草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸和硫酸。10.一种用于制备在前述权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)三环吲唑化合物的方法，其特征在于，它包括(Ib)使式(IV)的酰胺衍生物11.一种用于制备在前述权利要求1-9中的任一项中定义的式(I)三环吲唑化合物的方法，其特征在于，它包括(Ia)使式(II)的胺12.式(II)的中间体13.式(IV)的中间体14.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式(I)三环吲唑化合物或其与药学上可接受的有机酸或无机酸的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂15.通式(I)的三环吲唑化合物或其与药学上可接受的有机酸或无机酸的盐用于制备药物的用途，全文摘要三环吲唑化合物和它的药学上可接受的酸加成盐、其用途、用于制备它们的方法和中间体以及含有它们的药物组合物。所述三环吲唑化合物具有下述通式(I)其中R1、R2、L1、L2、X1、X2、X3、X4、X5、Y、W、m和n具有在说明书中阐述的含义文档编号A61P25/06GK102812028SQ201180014402 公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年4月8日专利技术者M·A·阿里希, N·卡佐拉, G·弗尔洛蒂, B·加罗恩, G·马加洛, G·曼加诺 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·阿里希，N·卡佐拉，G·弗尔洛蒂，B·加罗恩，G·马加洛，G·曼加诺，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：