新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了一种式（Ⅰ）的新型β－芳基－α－氧取代的烷基羧酸和包含该化合物的组合物。该化合物具有降低血脂和抗高血糖的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的能降血脂、抗高血糖的化合物，及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及新的以下通式(Ⅰ)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。 本专利技术也涉及一种制备上述新化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物、新的中间体和包含它们的药物组合物的方法。通式(Ⅰ)的化合物可用于治疗和／或预防胰岛素抗性(Ⅱ型糖尿病)、葡萄糖耐受性减小、血脂异常，与X综合征相关的疾病，如高血压、肥胖、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、高血脂、冠状动脉疾病和其它心血管疾病。本专利技术的化合物也可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化。这些化合物也可用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知机能，治疗糖尿病并发症，牛皮癣，多囊性卵巢综合征(PCOS)，骨质疏松症。糖尿病是一种严重影响广大人群生活质量的疾病，胰岛素抗性是指胰岛素在宽浓度范围内发挥其生物作用的能力降低。患胰岛素抗性时，机体分泌异常高量的胰岛素以补偿该缺陷；否则血浆葡萄糖浓度不可避免地上升，造成症状明显的糖尿病。在发达国家，糖尿病是一个普遍的问题，它与许多异常相关，包括肥胖、高血压、高血脂(J．Clin．invest．，(1985)75809-817；N．Eng．J．Med．(1987)317350-357；J．Clin．Eudocrinol．Metab．，(1988)66580-583；J．Clin．Invest．，(1975)68957-969)和肾并发症(见专利申请WO 95／21608)。现越来越清楚地认识到胰岛素抗性和相关的高胰岛素血症在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和Ⅱ型糖尿病中有贡献。胰岛素抗性与肥胖、高血压和心绞痛的关联被称为一种具有胰岛素抗性的综合症，即中枢病源关联的X综合症。因此，可改善胰岛素抗性，降低血浆甘油三酯、总胆固醇、LDL和VLDL并增加HDL的治疗剂将在预防心血管发病和改善生活质量方面具有重要意义。过氧化物酶体增生性活化受体(PPAR)为核受体超家族中的成员。已发现PPAR的γ同工型(PPARγ)调节脂肪细胞的分化(内分泌学(Endocrinology)，(1994)135798-800)和能量的体内平衡(细胞(Cell)，(1995)83803-812)，而PPAR的α同工型(PPARα)调节脂肪酸氧化(Trend．Endocrin．Metab．，(1993)4291-296)，从而导致血浆中游离脂肪酸循环的减少(Current Biol．(1995)5618-621)。业已发现，PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO 97／36579)。近年来还发现，同时为PPARα和PPARγ激动剂的分子存在协同作用，并显示出可用于治疗X综合征(WO 97／25042)。还在胰岛素致敏物(PPARγ激动剂)与HMG CoA还原酶抑制剂间观察到类似的协同作用，其可用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤(EP 0 753 298)。据报导，一些β-芳基-α-羟基丙酸和其衍生物及类似物可用来治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血。在现有技术中描述的这些化合物的一部分列于下面ⅰ)U．S．5，306，726、WO 91／19702描述了几种3-芳基-2-羟基丙酸衍生物，其通式为(Ⅱa)和(Ⅱb)，它们可作为降血脂和降血糖药剂。 这些化合物的实例示于下式(Ⅱc)和(Ⅱd)中 ⅱ)国际专利申请WO 95／03038和WO 96／04260描述了通式(Ⅱe)的化合物， 其中，Ra代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3，CH2OCH3或CH3。其典型实例是(S)-3-乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(Ⅱf)。 ⅲ)国际专利申请WO 94／13650、WO 94／01420和WO 95／17394描述了通式(Ⅱg)的化合物A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2(Ⅱg)其中A1代表芳族杂环，A2代表取代的苯环，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)，其中R1代表烷基，m为整数；X代表取代或未取代的N；Y代表C=O或C=S；R2代表OR3，其中，R3可为烷基、芳烷基或芳基。这些化合物的实例示于下式(Ⅱh)。因而，本专利技术的主要目的是提供一种新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物，所述化合物具有PPARα和／或PPARγ激动剂活性，并任选地除PPARα和／或PPARγ激动剂活性外还能抑制HMG CoA还原酶。本专利技术的另一个目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或具有增效作用的其混合物的药物组合物，无毒性或毒性作用减少。本专利技术的另一个目的是通式(Ⅰ)新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含式(Ⅰ)化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物或其混合物以及适宜的载体、溶剂、稀释剂和其它在制备该类组合物中常规采用的介质。专利技术详述本专利技术涉及通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；与包含X和N的环稠合的环A表示含碳原子的5-6元环结构，其可选择性地包含一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其可被取代或未取代；环A为饱和环，或者包含一个或多个双键或可为芳环；X代表选自氧、硫或NR9的杂原子，其中，R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二价单环或稠合的芳族基团或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或取代或未取代的芳烷基或R6与R5一起形成一个键；R7代表氢或选自下述的取代或未取代的基团烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；与包含Ｘ和Ｎ的环稠合的环Ａ表示含碳原子的５－６元环结构，其可选择性地包含一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其可被取代或未取代；环Ａ为饱和环，或者包含一个或多个双键或可为芳环；Ｘ代表选自氧、硫或ＮＲ↑［９］的杂原子，其中，Ｒ↑［９］为氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ａｒ代表取代或未取代的二价单环或稠合芳族基团或杂环基团；Ｒ↑［５］代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基或与相邻的基团Ｒ↑［６］一起形成一个键；Ｒ↑［６］代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或取代或未取代的芳烷基或Ｒ↑［６］与Ｒ↑［５］一起形成一个键；Ｒ↑［７］代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Ｒ↑［８］代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Ｙ代表氧或ＮＲ↑［１０］，其中，Ｒ↑［１０］代表氢、烷基、芳基、羟基烷基或芳烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［１０］一起可形成含碳原子的５或６元环结构，其可选择性地含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；ｎ为整数１－４和ｍ为整数０或１。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：BB罗雷，VB罗雷，AC巴吉，S卡尔萨，R拉马努加，R萨克拉巴提，
申请(专利权)人：雷迪实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]