新抗菌化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新三唑化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。更具体地说，本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新三唑类、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(I)的新三唑化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及通式(I)的新三唑类 其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。本专利技术还涉及制备上述新化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物的方法。本专利技术还涉及通式(I)化合物的新中间体、其制备方法及其在制备通式(I)化合物中的应用。
技术介绍
由于青霉素的发现，所以制药公司已经生产出了100种以上抵抗各种细菌感染的抗菌药。在过去的几年中，已经快速发生了细菌对这些抗生素中的几种的耐受性。这些细菌病原体中的多药物抗性还可能是因突变造成的，导致临床上分离出了致病性更强的病原体，最令人不安的重大情况是病原体获得了对万古霉素的耐受性，而万古霉素是一般视为对严重革兰氏阳性菌感染最后治疗手段的活性剂的抗生素。这种正在发展中的多药物抗性近来又重新引起了对研究能够通过新机制抑制或杀伤这些细菌的新结构类抗生素的关注。一个较大的问题是在世界范围内发现的临床分离物中，致病性更强的甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)发生率增加。作为万古霉素抗性微生物，许多MRSA菌株耐大部分已知的抗生素，而MRSA菌株保留了对万古霉素的敏感性。然而，鉴于对万古霉素抗性临床分离物的报导增加和细菌耐受性增长的问题，所以迫切需要有效抵抗出现且目前成为难题的革兰氏阳性菌的新分子本体。近来已经发现了几种噁唑烷酮类，它们通过结合接近氯霉素和林可霉素结合位点的50S-核糖体亚单位而抑制蛋白质合成，但其作用方式在机理上不同于这两种抗生素。已经报导了各种1，2，3-三唑类、1，2，4-三唑类和苯并三唑类表现出不同的生物活性且由此发现了它们在药物化学中的应用。文献中概括的内容证实了1，2，3-三唑类在治疗神经病性疼痛和相关的痛觉过敏、包括三叉神经痛和疱疹神经痛(herpectic neuralgia)、糖尿病性神经痛、偏头痛、灼痛以及传入神经阻滞综合征、诸如臂神经丛撕脱中的应用、在抗球虫药中的应用、作为抗增殖药的应用、在进行性卵巢癌模型中的抗转移活性的应用、在消炎作用中的应用、在控制有害微生物中的应用、在治疗局部缺血、抗人免疫缺陷病毒活性中的应用等。然而，尚没有本专利技术1，2，3-三唑衍生物用于治疗细菌感染、特别是抗多药物抗性菌株的报导。本专利技术的新三唑类用于在体外和体内治疗许多抗性和敏感性革兰氏阳性菌。(a)《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)48(12)，1935-1946(2000)中公开了报导为抗真菌药的通式(ia)和(ib)的三唑类， 其中X代表N、CH和CH2。美国专利US6,054,471中公开了通式(ii)的氟化三唑类，据报导它们用于治疗神经病性疼痛和相关的痛觉过敏、包括三叉神经痛和疱疹神经痛(herpectic neuralgia)、糖尿病性神经痛、偏头痛、灼痛以及传入神经阻滞综合征、诸如臂神经丛撕脱。 其中Ph为可以另外被1个或2个选自氟和氯的卤原子取代的邻-氟化苯基；R11为氢、氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基；R21为氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基。这类化合物的实例如通式(iia)所示 (c)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，2843，1991中公开了通式(iii)的化合物，它是抗球虫药且还发现它在几种疾病模型中具有抗增殖活性且在进行性卵巢癌模型中具有抗转移活性， (d)《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)，609，1989中公开了报导具有消炎作用的通式(iv)的化合物 (e)EPO公开号0304221 A2中公开了报导为抗增殖试剂的通式(v)化合物 其中R′1代表 其中p为0-2；m为0-4；且n为0-5；X为O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR6，其中R6为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基低级烷氨基、二低级烷氨基或氰基且R′4和R′5独立为卤素、氰基、三氟甲基、低级烷酰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷酯基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲磺酰基；R′2为氨基、一或二低级烷氨基、乙酰氨基、乙酰亚氨基、脲基、甲酰氨基或胍基；且R′3为氨基甲酰基、氰基、咔唑基、脒基或N-羟基氨基甲酰基。这类化合物的实例如通式(va)中所示 专利技术概述由于目的在于研发对许多人和兽病原体有效的新化合物，所述的病原体包括革兰氏阳性需氧菌，诸如MRSA、链球菌和肠球菌；以及厌氧菌，诸如拟杆菌属的种类、梭状芽孢杆菌属的种类；和耐酸菌，诸如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和分枝杆菌属的种类，所以我们将研究集中在研发对上述微生物有效的新化合物上。在这个方向上的努力已经导致发现了具有如上述所定义的一般通式(I)的化合物。本专利技术的化合物可以用于治疗任意许多微生物或病原体导致的感染，所述的微生物或病原体包括、但不限于革兰氏阳性需氧菌、厌氧菌、耐酸菌或革兰氏阴性菌。本专利技术的化合物还可以用于预防使患者处于发生感染危险中的微生物或其它病原体导致的感染。这类患者包括、但不限于住院、术后或术前或免疫受损的患者。本专利技术提供了如上述所定义的一般通式(I)的新1，2，3-三唑衍生物及其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们或其具有增强活性的混合物、但没有毒性作用或毒性作用降低的药物组合物。本专利技术还提供了制备如上述所定义的通式(I)的新1，2，3-三唑衍生物及其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物及其药物上可接受的盐的方法。本专利技术的一个方面提供了含有一般通式(I)化合物、其类似物、其衍生物、其互变体、其立体异构体、其旋转异构体、其区域异构体、其多晶型物、其盐、溶剂化物或其与适宜载体、溶剂、稀释剂和其它制备这类组合物中常用的介质的混合物的药物组合物。专利技术详述本专利技术涉及具有一般通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其立体异构体、其多晶型物、其旋转异构体、其区域异构体、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物 其中R1代表卤素；叠氮基；硫醇；异硫氰酸酯；异吲哚-1，3-二酮；NHR4，其中R4代表氢原子或取代或未被取代的基团，这些基团选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)酰基、硫代(C1-C10)酰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C3-C10)环烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基羰基，(C2-C10)链烯基羰基、杂芳基、芳氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基硫代羰基、(C1-C10)烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其立体异构体、其多晶型物、其区域异构体、其旋转异构体、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表：卤素；叠氮基；硫醇；异硫氰酸酯；异吲哚－１，３－二酮；ＮＨＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］代表氢原子或取代或未被取代的基团，所述的取代或未被取代的基团选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）酰基、硫代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷氧基硫代羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯氧基羰基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基羰基、杂芳基、芳氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基硫代羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧基硫代羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－芳基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－芳氧基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｓ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｓ）－芳基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｎ－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基）↓［２］、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｏ）－芳氧基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｓ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｃ（＝Ｓ）－芳基、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－芳基、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－芳烷基、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－杂芳烷基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｃ（＝ＮＨ）－芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］芳基、硫代吗啉基硫代羰基、吡咯烷基硫代羰基或－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ′Ｒ″），其中Ｒ′和Ｒ″一起形成含有氮和任选含有一个或两个其它选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的取代或未被取代的５或６元杂环；ＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］代表氢；取代或未被取代的基团，这...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J达斯，S纳特桑，S特雷汉，J伊克巴勒，SK马加迪，NVSR马米迪，R拉马努詹，
申请(专利权)人：雷迪实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]