苯基氨基甲酸酯化合物和含有其的预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗记忆缺失相关疾病的含有苯基氨基甲酸酯化合物的组合物，以及相应的预防或治疗各种与记忆缺失相关的疾病的方法。本发明专利技术确保神经保护增强，使得其能够被用于预防或治疗记忆缺失相关的疾病，如老年痴呆症和阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯基氨基甲酸酯化合物和含有其的预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物专利技术背景专利
本专利技术涉及一种用于含有苯基氨基甲酸酯化合物的、用于治疗或预防阿尔兹海默症的组合物，以及采用其预防或治疗记忆缺失相关疾病的方法。相关技术描述阿尔兹海默氏症(AD)，也在医学文献中被称作阿尔兹海默病，是最常见的痴呆形式。对于该疾病，没有治愈的方法，且随着其进展恶化，最终导致死亡。该疾病由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默于1906年进行首次描述，并以他的名字命名。大多数情况下，AD在65岁以上年龄的人中被诊断出，虽然较为少见的早发性阿尔兹海默症可以发生得更早。在2006年，全世界有2660万患者。根据预测，2050年，全球每85人中有1人会受阿尔兹海默症的影响。虽然阿尔兹海默症在每一个人身上的发展不同，但有许多共有的症状。早期症状通常被误认为是出于“年龄相关”或应激的表现。在早期，最常见的症状是近事记忆障碍。当被怀疑患有AD，通常通过评估行为和思维能力测试确诊，如果可以的话，还常再进行脑部扫描。随着疾病发展，症状可以包括神志不清、易怒、攻击性、情绪波动、语言困难，和长期记忆缺失。随着病情恶化，他们通常会脱离家庭和社会。渐渐地，身体功能丧失，最后导致死亡。由于该病对于每个个体来说是不同的，也难以预言它将会如何影响人。AD在充分表现出来之前会在不同的时间段内隐匿发展，且其可以在未确诊的情况下发展数年。平均来看，诊断后预期寿命大约为七年。少于百分之三的个体会在诊断后存活超过十四年。阿尔兹海默症的病因和进展尚未被充分理解。研究表明，该疾病与大脑内的斑块和缠结有关。同样地，有些人推测，氧化应激和兴奋性毒性可能发挥着因果作用。眼下的治疗仅仅有助于该疾病的症状。目前并没有能够停止或逆转该疾病的演进的治疗方法。已知，阿尔兹海默症对于看护人造成了很大的负担；这一的压力可以是方方面面的，涉及到看护人生活中的社会、心理、身体和经济因素。在发达国家，AD是对于社会最为昂贵的疾病之一。其他与记忆缺失，包括年龄相关性痴呆症，血管性痴呆，弥漫性脑白质病，内分泌或代谢性的痴呆，头部创伤和弥漫性脑损伤性拳击手痴呆或额叶痴呆相关病症。在本申请中，各种出版物和均提供在括号内作为参考和引用。这些出版物和专利的公开内容通过整体引用而纳入本申请中，以充分地描述本专利技术以及本专利技术所属领域的情况。专利技术概述本专利技术人进行了深入的研究，以开发一种新型的具有优异神经保护活性且可以用于有效治疗记忆缺失相关疾病。结果，本专利技术人发现了如下式1所示的苯基氨基甲酸酯衍生物可以为治疗或预防各种记忆缺失相关疾病提供了高度增强的有效性。相应地，本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物。本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗记忆缺失相关疾病的方法。本专利技术的其他目的和优点将在后续的细节以及附带的权利要求和附图中进行描述并得以显现。简要附图说明图1显示了表述场景恐惧条件下的静止静止时间绝对值的图表。数据通过平均值±SEM表示。WT载体对TG载体，*p<0.05。WT载体,n＝15；TG载体,n＝15；TG化合物13mg/kg,n＝15；TG化合物110mg/kg,n＝15；TG化合物150mg/kg,n＝15。图2显示了表述场景恐惧条件下的静止静止时间的消减值(subtractedvalue)的图表。数据通过平均值±SEM表示。WT载体对TG载体，*p<0.05。WT载体,n＝15；TG载体,n＝15；TG化合物13mg/kg,n＝15；TG化合物110mg/kg,n＝15；TG化合物150mg/kg,n＝15。图3显示的概括数据代表了各组大鼠在Morris水迷宫逃生平台的平均时间(平均值±SEM)数据(延迟时间)。*，表示匹鲁卡品+化合物1组与单独匹鲁卡品(pilocarpine)组相比存在显著差异(*，p<0.05，双向ANOVA和Bonnferoni多重比较检验)图4显示了大鼠在找到逃生平台之前，在迷宫中行经的总距离，以平均值±SEM表示。经匹鲁卡品处理的动物行经了更长的距离以找到逃生平台(p<0.05，双向ANOVA和Bonnferoni多重比较检验；*，匹鲁卡品+化合物1与单独匹鲁卡品组对照)。专利技术详述在本专利技术的一个方面，提供了一种用于预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物，其含有由下式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢，和卤素；R6和R7各自独立地为氢或(A1选自下组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基，和桥C6-C8二环烷基)，其中R6和R7之一为氢；且R8为C1-C5烷基。本专利技术人进行了深入的研究，开发了一种新型的具有优异神经保护活性(如抗氧化和刺激活性)的可以用于有效地治疗记忆缺失相关疾病。结果，本专利技术人发现了如下式1所示的苯基氨基甲酸酯衍生物可以为治疗或预防各种记忆缺失相关疾病提供了高度增强的有效性。如本文所用，术语“神经保护”，指的是神经元结构和/或功能的保护，和/或针对神经系统疾病的神经元结构和/或功能的保护。基于其优异的神经保护活性，本专利技术的化合物可以有效地用于记忆缺失相关疾病例如痴呆和阿尔兹海默症的治疗。如本文所用，术语“神经系统疾病”是指由于各种病因，如神经退行性变、神经血管损伤和遗传疾病导致的疾病或障碍；或诱发神经损伤的疾病或病症。如本文所用，术语“神经系统疾病”和“神经系统损伤”可互换使用。如本文所用，术语“记忆缺失相关的疾病”，是指由于妨碍记忆的存储、维持和回忆的神经解剖结构损伤造成的任何病理状态。如本文所用，术语“记忆缺失相关疾病”和“记忆障碍”可互换使用。如本文所用，术语"烷基"指直链或支链的饱和烃基，例如，甲基,乙基,丙基,丁基,异丁基,叔丁基和戊基。如本文所用，“C1-C5烷基”指具有1-5个碳原子数的烷基。如本文所用，术语“芳基”指具有芳香性的全部或部分不饱和的单环或多环碳环。本专利技术中的芳基优选为单芳基或联芳基。如本文所用，术语“桥双环”是指含有两个环以及分子中所有三个可识别的环共享的两个桥头碳原子的环烷烃。根据一个具体实施例，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢、氯、氟和碘。更具体地，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢。根据一个具体实施例，R6和R7各自独立地为氢或(A1选自下组：氢,C1-C4烷基、环丙基、环己基、苯基C1-C3烷基和二环庚烷)。根据一个具体实施例，R6和R7各自独立地为氢或(A1选自下组：氢、C1-C4烷基、环丙基、环己基、苄基和二环庚烷)，且R6和R7之一为氢。根据一个更具体的实施例，所述的化合物选自下组：(1)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯；(2)1-(2-氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯；(3)1-(2-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗记忆缺失相关疾病的组合物，含有由下式1所示的化合物，或其药学上可接受的盐作为有效成分：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢，和卤素；R6和R7各自独立地为氢或(A1选自下组：氢、C1‑C5烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基C1‑C3烷基，和桥C6‑C8二环烷基)，其中，R6和R7之一为氢；且R8为C1‑C5烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.10 KR 10-2013-0065781;2013.03.12 US 61/7761.一种下式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐的用途：



其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢，和卤素；
R6为H，且R7为
其中A1选自下组：氢、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基，和桥C6-C8二环烷基；
且R8为甲基；
其特征在于，用于制备预防或治疗痴呆的药物组合物。


2.如权利要求1所示的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：氢、氯、氟和碘。


3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
(1)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-氨基甲酸酯；
(5)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯；
(6)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯；
(7)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯；
(8)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯；
(9)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯；
(10)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯；
(11)1-(2-氯苯基)-1-羟基丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯；
(12)1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基丙基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔溶文，
申请(专利权)人：比皮艾思药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR