制备新的抗糖尿病剂的改进方法技术

本发明专利技术涉及一种制备具有结构式（１）的新的抗糖尿病化合物的改进方法，式中Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基且Ｘ表示氢原子或卤素原子。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域本专利技术涉及一种制备具有结构式(1)的新的抗糖尿病化合物的改进方法 其中R1表示氢原子或低级烷基，且X表示氢原子或卤素原子。美国专利申请号09/012585公开了一种制备具有结构式(1)的新的抗糖尿病化合物的方法。其中公开的方法包括，将其中X定义如上的结构式(2)醛转化成结构式(3)化合物，其中所有符号定义如上且R2表示低级烷基，将结构式(3)化合物还原成结构式(4)化合物，将结构式(4)化合物水解得到结构式(5)酸，将结构式(5)酸转化成结构式(6)酰胺并将该酰胺水解成结构式(1)化合物，其中X和R1定义如上。该方法在以下给出的方案-1中示出。 本专利技术的主要目的是提供结构式(1)化合物的汇集合成。本专利技术的另一目的是提供结构式(1)化合物的汇集和立体选择合成以及一种商业上可行的方法。本专利技术的另一目的是提供一种通过制备手性胺加成盐，然后水解得到中间体的单异构体，随后可转化成具有结构式(1)的所需异构体来制备结构式(1)化合物的方法。如果在将该中间体转化成具有结构式(1)的最终化合物的过程中出现少量外消旋(如果有的话)，可容易通过采用手性胺来进行拆分，而不会损失许多结构式(1)化合物。因此，本专利技术提供了一种制备结构式(1)化合物的方法，其中R1表示氢原子或低级烷基如C1-C6基团，优选甲基、乙基、丙基和类似基团，X表示氢原子或卤素原子如氯、溴或碘，该方法包括(ⅰ)将结构式(7)对-羟基苯甲醛以常规方法苄基化得到结构式(8)化合物，(ⅱ)在碱的存在下，在-10℃至60℃的温度下，将结构式(8)化合物与卤代乙酸烷基酯进行反应(Darzen缩合)，得到具有结构式(9)的环氧丙酸酯，其中R表示低级烷基，(ⅲ)通过常规方法，将具有结构式(9)的环氧丙酸酯的环氧基团打开得到结构式(10)化合物，其中R定义如上，(ⅳ)通过常规方法，将结构式(10)化合物水解，然后将所得化合物拆分得到结构式(11)(S)-羟基化合物，(ⅴ)在单一反应釜反应中，通过在碱的存在下用烷基化试剂进行处理，将结构式(11)化合物转化成具有结构式(12)的相应烷基化化合物，其中R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基，(ⅳ)通过常规方法，将结构式(12)化合物脱苄基化，得到结构式(13)化合物，其中R1和R2定义如上，如果需要，(ⅶ)通过常规方法，将结构式(13)化合物转化成结构式(14)化合物，其中X表示卤素原子且所有其它符号定义如上，(ⅷ)将结构式(13)化合物或结构式(14)化合物与结构式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反应得到结构式(16)酯，其中X表示氢原子或卤素原子，且R1和R2定义如上，(ⅸ)通过常规方法，将结构式(16)化合物水解得到定义如上的结构式(1)化合物，然后，如果需要，(ⅹ)如果在将结构式(11)(S)-羟基化合物转化成结构式(1)最终化合物的过程中出现任何外消旋，通过采用手性胺将结构式(1)化合物进行化学拆分。上述方法在以下的方案-2中示出 方案-2通过对具有结构式(7)的对-羟基苯甲醛进行苄基保护，得到具有结构式(8)的保护醛。结构式(8)化合物与卤代乙酸烷基酯如氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、和类似物在碱如甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、仲丁醇钾、t-BuOK和类似物的存在下反应得到具有结构式(9)的环氧丙酸酯，其中R表示低级烷基如C1-C6烷基，优选甲基、乙基和类似基团。结构式(9)环氧丙酸酯用试剂，如RaneyNi、H2/Pd-C、硼烷试剂等打开，得到具有结构式(10)的外消旋羟基酯。结构式(10)酯在水解之后使用手性胺，如R(+)α-甲基苄胺、S(+)-苯基甘氨醇(glycinol)、辛可尼丁、麻黄素、正辛基壳糖胺和类似物进行拆分，得到具有结构式(11)的光学活性的羟基酸，它在碱如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和类似物的存在下，通过使用烷基化试剂如硫酸二乙酯、乙基碘、甲基碘、硫酸二甲酯和类似物进行烷基化，得到结构式(12)化合物，其中R1表示氢原子或低级烷基如C1-C6基团，优选甲基、乙基、丙基和类似基团，R2表示低级烷基如C1-C6基团，优选甲基、乙基、丙基和类似基团。在溶剂如THF、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、AcOH和类似物的存在下，使用试剂如H2/Pd-C、HCl/AcOH和类似物对结构式(12)化合物进行脱苄基化，得到具有结构式(13)的取代酚。使用合适的卤化试剂，如ICl/HCl、I2/KI、Cl2/H+、Br2/AcOH和类似物将结构式(13)化合物转化成结构式(14)化合物。结构式(13)光学活性化合物或结构式(14)化合物与具有结构式(15)的吩噁嗪甲磺酰基化物反应得到具有结构式(16)的酯，该酯通过采用常规方法水解得到光学纯形式的具有结构式(1)的所需化合物。但如果在将结构式(11)中间体转化成具有结构式(1)的最终化合物的过程中出现少量外消旋(如果有的话)，可容易通过采用例如描述如上的手性胺来进行拆分，而不会损失许多结构式(1)化合物。本专利技术还提供了另一种制备上述结构式(1)化合物的方法，包括(ⅰ)将结构式(7)对-羟基苯甲醛以常规方法苄基化得到结构式(8)化合物，(ⅱ)在碱的存在下，在-10℃至60℃的温度下，将结构式(8)化合物与卤代乙酸烷基酯进行反应(Darzen缩合)，得到具有结构式(9)的环氧丙酸酯，其中R表示低级烷基，(ⅲ)通过常规方法，将具有结构式(9)的环氧丙酸酯的环氧基团打开得到结构式(10)化合物，其中R具有以上给出的含义，(ⅳ)在碱的存在下，使用烷基化试剂将结构式(10)化合物烷基化，得到结构式(12a)化合物，其中R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基，(ⅴ)通过常规方法，将结构式(12a)化合物脱苄基化，得到结构式(13a)化合物，其中R1和R2定义如上，如果需要，(ⅵ)通过常规方法，将结构式(13a)化合物转化成结构式(14a)化合物，其中X表示卤素原子，R1和R2定义如上，(ⅶ)将结构式(13a)化合物或结构式(14a)化合物与结构式(15)吩噁嗪甲磺酰基化物反应得到结构式(4)酯，其中X表示氢原子或卤素原子，且R1和R2定义如上，(ⅷ)通过常规方法，将结构式(4)化合物水解得到具有结构式(5)的外消旋化合物，其中X表示氢原子或卤素原子，R1和R2定义如上，然后(ⅸ)采用手性胺，视需要经由结构式(6)中间体酰胺，将结构式(5)化合物化学拆分成具有结构式(1)的最终化合物，其中X表示氢原子或卤素原子且R1定义如上。上述方法在以下的方案-3中示出 通过对具有结构式(7)的对-羟基苯甲醛进行苄基保护，得到具有结构式(8)的保护醛。结构式(8)化合物与卤代乙酸烷基酯如氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、和类似物在碱如甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、仲丁醇钾、t-BuOK和类似物的存在下反应得到具有结构式(9)的环氧丙酸酯，其中R表示低级烷基如C1-C6烷基，优选甲基、乙基和类似基团。结构式(9)环氧丙酸酯用试剂，如RaneyNi、H2/Pd-C、硼烷试剂等打开，得到具有结构式(10)的外消旋羟基酯，它在碱如NaH、NaOH、KOH、t-BuOK、K2CO3、NaHCO3和类本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结构式（１）化合物的方法：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基且Ｘ表示氢原子或卤素原子，该方法包括：（ｉ）将结构式（７）对－羟基苯甲醛苄基化＊＊＊ （７）得到结构式（８）化合物，＊＊＊ （８） （ｉｉ）在碱的存在下，在－１０℃至６０℃的温度下，将结构式（８）化合物与卤代乙酸烷基酯进行反应，得到具有结构式（９）的环氧丙酸酯＊＊＊ （９）其中Ｒ表示低级烷基，（ｉｉｉ）在催化剂的存在下，将具有结构式（９）的环氧丙酸酯的环氧基 团打开得到结构式（１０）化合物＊＊＊ （１０）其中Ｒ定义如上，（ｉｖ）将结构式（１０）化合物水解，然后将所得化合物拆分得到结构式（１１）（Ｓ）－羟基化合物，＊＊＊ （１１）（ｖ）在碱的存在下，将结构式（１１）化合物烷基化 ，得到具有结构式（１２）的化合物＊＊＊ （１２）其中Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基，且Ｒ↑［２］表示低级烷基，（ｖｉ）将结构式（１２）化合物脱苄基化，得到结构式（１３）化合物＊＊＊ （１３）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］定义 如上，如果需要，（ｖｉｉ）将结构式（１３）化合物转化成结构式（１４）化合物＊＊＊ （１４）其中Ｘ表示卤素原子且所有其它符号定义如上，（ｖｉｉｉ）将结构式（１３）化合物或结构式（１４）化合物与结构式（１５）吩＊嗪甲磺酰基化物反 应＊＊＊ （１５）得到结构式（１６）化合物＊＊＊ （１６）其中Ｘ表示氢原子或卤素原子，且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］定义如上，（ｉｘ）将结构式（１６）化合物水解＊＊＊ （１６）得到定义如上的结构式（１）化合物，然后，如 果需要，（ｘ）将结构式（１）化合物进行拆分。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MR希利普拉加达，P切比亚姆，RK伯特拉帕里，CS巴特楚，RS马米拉帕里，OR加达姆，
申请(专利权)人：雷迪实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]