一种TAF的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种TAF的制备方法，用腺嘌呤作为起始原料，先用碳酸亚丙酯在1位上一个异丙醇，然后再异丙醇镁的作用下，和对甲苯磺氧基甲基磷酸二乙酯作用，再脱掉醚；再和苯酚进行缩合，氯化，缩合，拆分，成盐得到目标产物；本发明专利技术的工艺路线优化改进，减少污染排放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及一种TAF的制备方法。
技术介绍
替诺福韦alafenamide富马酸（tenofoviralafenamidefumarate，TAF)中文化学 名，N--(苯氧基）膦酰基]-L-丙 氨酸异丙基酯。 该药是替诺福韦（tenofovir)的一种实验性新颖前体药物，用于治疗HIV感染。数 据表明，含TAF药物组取得了与Stribild药物组相似的病毒学应答，治疗24周时HIV病毒 载量彡50拷贝/ml的患者比例为别为87%和90%。此外，研究数据还表明，在治疗的24周 时腰椎和髋部骨密度从基线水平的减少量，与Stribild组相比，含TAF药物组取得了统计 学意义的更小减幅（P〈〇.005)。 但是现有制备路线中使用了一些工业上不用的剧毒物质，如DCC，再做DCC缩合的 反应中会产生大量的ECU，污染和后处理比较大，影响其工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，降低污染的 TAF制备方法，以克服现有技术的不足。 为实现上述目的，本专利技术采取下述技术方案来实现： 一种TAF的制备方法，包括以下步骤： 步骤a，在碱性环境下向腺嘌呤中加入碳酸亚乙酯，得到9-(2-羟基乙基）腺嘌呤； 步骤b，向9-(2_羟基乙基）腺嘌呤中加入异丙醇镁和对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙 酯，得到9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤； 步骤c，向9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巯基丙酸，将如式I所 示的中间体；式I 步骤d，然后在丙酮为溶剂条件下，加入亚硫酰氯，反应2h后加入（L) -丙氨酸异丙酯，得到中间体； 步骤e，采用结晶法分离步骤d得到的中间体的非对映异构体，得到式III所示化合物，式III 步骤f，加入富马酸，以四氢咲喃为溶剂，反应制得目标广物N_- (苯氧基）膦酰基]-L-丙氨酸异丙基酯。 进一步，步骤a中，反应温度为150°C。 进一步，步骤a中，反应结束后加入乙酸乙酯重结晶，过滤后得到固体产品。 进一步，步骤b中，反应温度为95 °C。 进一步，步骤b中，反应时间为10h，反应结束后用丙酮萃取分离。 进一步，步骤c中，反应温度为120 °C，反应时间为20h。 进一步，步骤c中，反应结束后用乙醚萃取分离。 进一步，步骤d中，加入亚硫酰氯反应温度为75 °C，反应结束后降至零下10 °C，加 入（L)-丙氨酸异丙酯，反应lh。 进一步，步骤e中，将含式II的丙酮溶液浓缩后，加入式III化合物作为晶种，搅拌 30h〇 进一步，步骤f中，反应温度为40 °C。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点： 本专利技术提供了一种TAF的制备方法，用腺嘌呤作为起始原料，先用碳酸亚丙酯在1位上 一个异丙醇，然后再异丙醇镁的作用下，和对甲苯磺氧基甲基磷酸二乙酯作用，再脱掉醚； 再和苯酚进行缩合，氯化，缩合，拆分，成盐得到目标产物。本专利技术采用巯基丙酸替代DDC，降 低污染，同时优化反应条件和反应溶剂。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术进行详细阐述。 实施例1 将腺嘌呤加入氢氧化钠溶液中，然后加入碳酸亚乙酯，腺嘌呤与碳酸亚乙酯的摩尔比 为1 :1-1 :1. 5 ;反应温度为150°C，反应24h，结束后加入乙酸乙酯重结晶，过滤后得到固体 产品9- (2-羟基乙基）腺嘌呤。 实施例2 : 将9- (2-羟基乙基）腺嘌呤悬浮于二甲基甲酰胺中，向其中加入异丙醇镁，其中异丙 醇镁的物质的量9- (2-羟基乙基）腺嘌呤的二分之一，然后分次加入对甲苯磺酰基氧基甲 基膦酸二乙酯，对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙酯与9- (2-羟基乙基）腺嘌呤的摩尔比为 1. 5-2 :1。反应温度为95°C，反应时间为10h，反应结束后用丙酮萃取分离得到9-【2-(磷 酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤。 实施例3 : 向9-【2-(磷酰基甲氧基)乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巯基丙酸，其中苯酚与9-【2-(磷 酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤的摩尔比为2-2. 5 :1，巯基丙酸与9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】 腺嘌呤的摩尔比为1. 5-2 :1。反应温度为120°C，反应时间为20h。反应结束后用乙醚萃取 分离，得到如式I所示的中间体。 实施例4 然后在丙酮为溶剂条件下，加入亚硫酰氯，亚硫酰氯与式I的摩尔比为2-2. 5 :1，加入 亚硫酰氯反应温度为75°C，反应2h后，反应结束后降至零下10°C，加入（L)-丙氨酸异丙 酯，反应lh，得到如式II所示的中间体。 实施例5 将含式II的丙酮溶液浓缩后，加入式III化合物作为晶种，搅拌30h，得到式III所示化合 物。 实施例6 向式III所示化合物中加入富马酸，富马酸与式III化合物的摩尔比为1-1.5 :1， 以四氢呋喃为溶剂，反应温度为40°C，反应制得目标产物N--(苯氧基）膦酰基]-L-丙氨酸异丙基酯，即目标产物 TAF〇 本专利技术虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本专利技术，任何本领域 技术人员在不脱离本专利技术的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和
技术实现思路
对本发 明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本专利技术技术方案的内容，依据本专利技术 的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本专利技术技术方案 的保护范围。【主权项】1. 一种TAF的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤a，在碱性环境下向腺嘌呤中加入碳酸亚乙酯，得到9-(2-羟基乙基）腺嘌呤； 步骤b，向9-(2-羟基乙基）腺嘌呤中加入异丙醇镁和对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙 酯，得到9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤； 步骤c，向9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巯基丙酸，将如式I所 示的中间体；步骤d，然后在丙酮为溶剂条件下，加入亚硫酰氯，反应2h后加入（L)-丙氨酸异丙酯， 得到中间体； 步骤e，采用结晶法分离步骤d得到的中间体的非对映异构体，得到式III所示化合物， 式III步骤f，加入富马酸，以四氢呋喃为溶剂，反应制得目标产物 N- - (苯氧基）膦酰基]-L-丙 氨酸异丙基酯。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中反应温度为150°C。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中反应结束后加入乙酸乙酯重 结晶，过滤后得到固体产品。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中反应温度为95°C。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，反应时间为10h，反应结束 后用丙酮萃取分离。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，反应温度为120°C，反应时 间为20h。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，反应结束后用乙醚萃取分 离。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，加入亚硫酰氯反应温度为 75°C，反应结束后降至零下KTC，加入（L)-丙氨酸异丙酯，反应lh。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e中，将含式II的丙酮溶液浓缩 后，加入式III化合物作为晶种，搅拌30h。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f?中，反应温度为40°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种TAF的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a，在碱性环境下向腺嘌呤中加入碳酸亚乙酯，得到9‑(2‑羟基乙基)腺嘌呤；步骤b，向9‑(2‑羟基乙基)腺嘌呤中加入异丙醇镁和对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸二乙酯，得到9‑【2‑(磷酰基甲氧基)乙基】腺嘌呤；步骤c，向9‑【2‑(磷酰基甲氧基)乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巯基丙酸，将如式I所示的中间体；步骤d，然后在丙酮为溶剂条件下，加入亚硫酰氯，反应2h后加入(L)‑丙氨酸异丙酯，得到中间体；步骤e，采用结晶法分离步骤d得到的中间体的非对映异构体，得到式III所示化合物，式III步骤f，加入富马酸，以四氢呋喃为溶剂，反应制得目标产物N‑[[S(P)]‑[2‑(腺嘌呤‑9‑基)‑1(R)‑甲基乙氧基甲基l](苯氧基)膦酰基]‑L‑丙氨酸异丙基酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张胜，
申请(专利权)人：浙江天顺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33