制备噻唑烷-2,4-二酮衍生物的改进方法技术

一种改进的制备式（Ⅰ）的５－［４－［［３－甲基－４－氧－３，４－二氢喹啉－２－基］甲氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮的方法，其包括：在含有１－４个碳原子的醇或它们的混合物中，采用Ｒａｎｅｙ镍或镁还原式（２’）化合物（其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基基团），并且如有所需，可在０－６０℃的范围内采用硫酸进行再酯化，得到式（３’）化合物（其中Ｒ的定义同上），在通过常规的方法得到式（４）酸，在没有任何酸预活化的情况下使式（４）酸与Ｎ－甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式（１）化合物，如有所需，通过常规方法将式（１）化合物转化为其制药上可接受的盐类。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二酮衍生物的改进方法
本专利技术涉及一种制备噻唑烷-2,4-二酮衍生物的改进方法。更具体地本专利技术涉及制备式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其制药上可接受的盐类的改进方法，它们是有用的抗糖尿病化合物。式(Ⅰ)噻唑烷-2,4-二酮衍生物在治疗Ⅱ型糖尿病(NIDDM)及其相关病症方面特别有用。 在我们的国际公开号WO97/41097中描述了式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的合成。采用昂贵的化学计量催化剂Pd/C使式(2)化合物进行还原，可以得到相应的饱和式(3)化合物。采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)乙基酯水解，在一系列处理之后得到式(4)酸，处理过程包括甲醇的去除、用水稀释、有机溶剂提取除去杂质，然后调节pH以沉淀需要的式(4)酸，产率约为80％。通过用新戊酰氯处理将式(4)酸转化为式(5)混合酸酐或用亚硫酰氯处理将其转化为式(6)酰氯，从而可使式(4)酸活化。式(5)或(6)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺的缩合给出了式(8)酰胺。式(8)酰胺在二甲苯/乙酸中回流约20-30小时，发生环合得到了环合的式(1)化合物，产率约为50％。在甲醇中用叔丁醇钾处理式(1)化合物，得到相应的式(9)钾盐。下列反应路线Ⅰ给出了反应过程中涉及的反应步骤。反应路线-Ⅰ 在应用上述方法进行扩大实验的过程中会碰到以下困难● 制备式(3)化合物的步骤需要化学计量的Pd/C。将近70％的产品成本是因为使用了昂贵的Pd/C。完成反应所需要的时间约为40小时，这耗费也非常大并且进一步加大了成本。● 采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)化合物水解得到式(4)酸，其结果使得反应的处理步骤变得非常繁琐，因为其要涉及到甲醇的去除、水稀释、有机溶剂提取除去杂质以及调节pH以沉淀所需要的式(4)酸等步骤。另外反应时间很长，一般大于12小时。进一步地，反应产率也不是太好(80％)。● 通过转化为式(5)混合酸酐混合物的式(4)酸的活化涉及不同化学品(例如新戊酰氯、三乙胺)以及溶剂(例如二氯甲烷)的使用，其结果使得反应混合物更加混乱。进一步地，式(4)酸向式(6)酰氯的转化涉及腐蚀性试剂，例如亚硫酰氯。更进一步地，反应对潮湿敏感。● 由于在先前的步骤中使用了多种化学品，使得式(8)中间体酰胺的分离变得复杂，并且导致了式(8)酰胺的产率较低(50％)。●使式(8)中间体酰胺进行环合得到了式(1)化合物，但产率较低(约为50％)，并且反应的时间很长(约为40小时。)● 采用叔丁醇钾制备式(9)钾盐不仅具有冒险性，而且还很昂贵，从而使得反应不够经济。鉴于在我们上述悬而未决的申请中所公开的制备式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮过程中所遇到的困难，我们将目标定在开发一种改进的方法上，其对于大规模生产来说可以降低成本、减少时耗而且很简单。因此本专利技术的主要目的是提供一种制备式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其能够避免上述困难。本专利技术的另一个目标是提供一种制备式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其可以不需要使用昂贵和有害的化学品，从而使得该方法既经济又安全。本专利技术还有一个目标是提供一种制备式(Ⅰ)5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其涉及非常简单的处理步骤，从而使得反应过程简化。在发现可以使用Raney镍或镁/甲醇作为还原剂还原式(2’)化合物(其中R代表(C1-C4)烷基基团)的基础上，我们开发了本专利技术中的改进方法，其不仅降低了成本，而且导致了有效的还原。另外式(3’)化合物(其中R的定义同上)和式(4)化合物还可以在没有预活化的情况下直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，从而进一步使得反应过程简单并经济。因此，本专利技术提供了一个制备式Ⅰ5-甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其包括(a)在含有1-4个碳原子的醇或它们的混合物中，采用Raney镍或镁还原式(2’)化合物，其中R代表(C1-C4)烷基基团，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，得到化合物(3’)，其中R的定义同上，(b)通过常规的方法使式(3’)化合物水解，其中R的定义同上，得到式(4)酸。(c)在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，如有所需，(d)通过常规方法将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。根据本专利技术的实施方案，得自步骤(a)的式(3’)化合物(其中R的定义同上)也可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物。该反应可用下列反应路线Ⅱ来说明 采用40-130％(w/v)、优选的是100％(w/v)Raney镍所进行的式(2’)化合物(其中R的定义同上)的还原一般在8-70小时、优选的是12-24小时内完成，反应于15-70℃、优选的是在30-60℃且氢气压力为600psi、优选的是400psi下进行。粗物质用低级醇溶解，例如甲醇、乙醇、丙醇等，并加入水使之沉淀，从而得到高纯度的式(3’)化合物，总产率约为85-90％，纯度约为97-99％。在含有1-4个碳原子的醇或其混合物中采用镁(4-12当量、优选的是8-10当量)所进行的还原反应于10-60℃、优选的是15-30℃下进行2-15小时，优选的是6-8小时，其生成了式(4)酸及式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯的混合物。在与镁/1-4个碳原子的醇反应2-15小时、优选的是6-8小时后，或加入水得到纯的式(4)化合物或加硫酸直至pH达到2并回流2-15小时、优选的是6-8小时，得到式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯纯品。无机盐以硫酸镁的形式定量地沉淀出来。因此，不溶解的固体进入流出物中。这些式(3’)酯用氢氧化钠水溶液水解后得到式(4)酸，产率为97-99％，纯度为95-99％。与我们上述提及的国际专利申请中所公开的需要12小时相比较，反应时间急剧降至约2小时，处理过程也非常简单，仅仅需要调节pH值，得到所需要的式(4)酸。在没有任何式(4)酸预活化的情况下，其可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺缩合约6-20小时，优选的是10-12小时，得到式(1)化合物。产率约为70％，纯度约为99％。另外，还可以使式(3’)酯(其中R的定义同上)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合反应，时间为5-30小时，优选的是6-20小时，可以得到式(1)化合物，尽管其产率很低，只有20％左右。然而，如果反应时间增加至40-50小时，上述产率可以最高可以提高到60％。生成的式(1)化合物在60-70℃下经过醇性的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾处理后，冷却至室温，并在室温保持下1小时，可以得到相应的式(9)钾盐，产率约为90％，其质量可为制药学上接受。该反应可在溶剂存在下进行，例如比例为1∶1的二甲苯/甲醇混合物。采用相似的方式，用常规的方法可以制备得到式(1)化合物其它制药上可接受的盐类。本专利技术还提供了一个制备式(2)化合物的改进方法，其从式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯为原料进行制备。该方法包括a)使式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯(其中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具式Ⅰ的５－［４－［［３－甲基－４－氧－３，４－二氢喹啉－２－基］甲氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮的方法， ＊＊＊ （１） 其包括 ａ） 使式（２’）化合物 ＊＊＊ 其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基基团，并且如有所需，可在０－６０℃的范围内采用硫酸进行再酯化，还原，得到化合物（３’） ＊＊＊ 其中Ｒ的定义同上， ｂ） 水解式（３’）化合物得到具式（４）的酸 ＊＊＊ ｃ） 在没有任何酸预活化的情况下使式（４）酸与式（７）Ｎ－甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合， ＊＊＊ 得到具式（１）化合物，并且如有所需， ｄ） 将式（１）化合物转化为其制药上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P切比亚姆，RK普特拉帕里，CBR加德，BM萨迪施，RS马米拉帕里，OR加达姆，
申请(专利权)人：雷迪实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]