新型三环酰胺、其制备方法及其药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其药品，式中Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｙ、ｎ和Ａ如说明书限定。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型三环酰胺、其制备方法以及含有它们的药物组合物本专利技术描述被证实为强有力的降黑素激活(melatoninergic)受体配体的新型三环酰胺。N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺已被披露于文献(Waite D.等人，J.Chem.Soc.1971(9)，p1607-1609)，但是不曾报道过其药理活性。苯并〔cd〕吲哚型特定三环酰胺衍生物属于已知内容(EP153083与EP162695)，不过，它们仅仅作为在目的在于血清素激活用途的胺衍生物合成过程中间体而被人们所了解。在过去十年中，许多研究均已证实褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制24小时节奏与内分泌功能方面发挥着重要作用，此外，褪黑激素受体已被表征和定位。除了它们对24小时节奏失调(J.Neurosurg 1985，63，p321～341)与睡眠失调(Psychopharmacology，1990，100，p222～226)能够产生有益功效以外，降黑素激活系统的配体对于中枢神经系统具有有利的药理特性，尤其是抗焦虑和抗精神病特性(Newropharma-cology of Pineal Secretion，1990，8(3～4)，p264～272)以及止痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，p222～223)，而且具有治疗帕金森氏病(J.Newrosurg.1985，63，p321～341)和Alzheimer病(《脑研究》1990，528，p170～174)的特性。类似地，这些化合物对于特定的癌症(褪黑激素—临床前景，牛津大学出版社，1988，P164～165)对排卵(Sicence，1987，227，P714～720)和糖尿病(Clinical En-docrinology，1986，24，P359-364)同样表现出治疗活性。能够对降黑素激活系统产生作用的化合物对于临床医生来说是极好的治疗与降黑素激活系统有关的尤其是上述疾病的药物。本专利技术及式(I)化合物，其对映体和非对映体及其与药物可接受的碱形成的加成盐， (I)式中A与其所连接的基团形成选自(A1)～(A4)的三环基 (A1) (A2) (A3) (A4)式中-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自独立地代表氢或选自卤素、羟基、Ra和-O-Ra的基团；Ra代表选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基团；-X1代表选自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基团，其中R5与R6如上所述，R5′与R6′与R1，R2，R3，R4，R5，和R6定义相同，R14代表氢或选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基的基团，-键 表示该键可以是单键或双键，-Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9与R10各自分别代表氢、烷基或烷氧基，-n代表整数1～3；-R7代表氢，或者R7′选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基，-R8代表·基团-CO-R11，其中R11代表基团R12，R12代表氢或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。或者R11代表基团-NH-R13，R13代表氢原子或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基团-CS-R11，其中R11如上所定义，条件是式(I)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氢-苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，则R1不得为氢或卤素，应当理解的是-术语“烷基“与”烷氧基”代表直链或支链C1-6基，-“链烯基”“与”炔基代表不饱和直链或支链C2-6基，-“环烷基”代表C3～8环基，-“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基，-与“芳基”与“芳烷基”有关的“被取代”一词表示这些基团被选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基与羟基取代。本专利技术尤其涉及其中下列基团在适宜情况下可以连接在一起或彼此分离的式(I)化合物，-A代表基团A1，-A代表基团A2，-A代表基团A3，-A代表基团A4，-X1代表硫，-X1代表氧，-X1代表N-(R13)-，-X1代表-C(R5)＝C(R6)-，-X1代表-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)--其中适宜地，R1，R2，R3，R4，和R5，R5′，R6与R6′同时代表氢，-在适宜情况下，R1，R2，R3，R4和，R5，R5′R6与R6′中之一为选自卤素、烷基和烷氧基的基团，例如为烷氧基，其余则代表氢，-Y代表亚甲基，-n＝1，-R7代表氢，-R7代表烷基，-R8代表-CO-R11，-R8代表-CS-R11，-R11代表烷基，-R11代表环烷基，-R11代表-NH-R13，-R13代表烷基，-R13代表环烷基。举例来说，本专利技术涉及对应于式(1)～(21)所示具体的化合物(I) 其中X1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如式(I)所定义，Ra，Rb，Rc和Rd如R1，R2，R3，R4，R5，和R6所限定，但是不得为氢。举例来说，Ra，Rh，Rc和Rd选自卤素、烷基和烷氧基。举例来说，X1代表选自硫、氧、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R5)(R5)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)＝和＝C(R5)(R5′)-的基团，其中R5、R5′、R6和R6′如上所限定。具体地讲，式(I)中的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，而且可以选自戊基与己基的骨架异构体。式(I)中存在的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。存在于式(I)中的卤素可以选自溴、氯、氟和碘。存在于式(I)中的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。存在于式(I)中的链烯基可以选自乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。存在于式(I)中的炔基可以选自乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，以及这些基团根据双键或三键位置不同而形成的异构体。在可被用于与本专利技术化合物形成加成盐的药物可接受的碱之中，可以提及的非限制性实例为NaOH，KOH，Ca(OH)2和Al(OH)3，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐以及有机碱如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己胺和精氨酸。本专利技术还涉及如式(I)所限定的式(A1)化合物的制备方法，其中化合物(II)经环化生成化合物(III)，该化合物与路易斯酸反应形成化合物(IV)，随后该化合物被还原为式(1/a)所示化合物，该化合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1/b)，化合物(1/a)或(1/b)有可能与化合物(V)反应生成相应的化合物(1/c)， (II)式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(I)所限定，n′代表0、1或2， (III)式中R1、R2、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物、其对映体和非对映体及其与药用可接受的碱形成的加成盐＊＊＊ （Ⅰ）式中Ａ与其所连接的基团形成选自（Ａ↓［１］）～（Ａ↓［４］）的三环基：＊＊＊式中：－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［ ５］，和Ｒ↓［６］各自独立地代表氢或选自卤素、羟基、Ｒ↓［ａ］和－Ｏ－Ｒ↓［ａ］的基团；Ｒ↓［ａ］代表选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基团；－Ｘ↓［１］代表 选自硫、氧、－Ｃ（Ｒ↓［５］）＝Ｃ（Ｒ↓［６］）－、－Ｃ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］′）－Ｃ（Ｒ↓［６］）（Ｒ↓［６］′）－，－Ｃ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］′）－Ｃ（Ｒ↓［６］）＝、－Ｃ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］′）－和Ｎ（Ｒ↓［１４］）－的基团，其中Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］如上所述，Ｒ↓［５］′与Ｒ↓［６］′与Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，和Ｒ↓［６］定义相同，Ｒ↓［１４］代表氢或选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基的基团，－键＊＊ 表示该键可以是单键或双键，－Ｙ代表－Ｃ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）－，其中Ｒ↓［９］与Ｒ↓［１０］各自分别代表氢、烷基或烷氧基，－ｎ代表整数１～３；－Ｒ↓［７］代表氢，或者Ｒ↓［７］选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳 基与被取代芳烷基，－Ｒ↓［８］代表.基团－ＣＯ－Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］代表基团Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１２］代表氢或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。 或者Ｒ↓［１１］代表基团－ＮＨ－Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１３］代表氢原子或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；.或基团－ＣＳ－Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］如上 所定义， 条件是式（Ⅰ）化合物不得代表Ｎ－（４－甲基－１Ｈ－２，３－二氢－苯嵌萘－２－基）乙酰胺，以及若Ｘ↓［１］代表－ＮＨ－或－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－，则Ｒ↓［１］不得为氢或卤素，应当理解的是：－术语“烷基”与“烷氧基”代表直链 或支链Ｃ↓［１－６］基，－“链烯基”“与”炔基代表不饱和直链或支链Ｃ↓［２－６］基，－“环烷基”代表Ｃ↓［３～８］环基，－“芳基...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M兰路易斯，M麦瑟阿兰梅特，P德拉克朗基，P雷那德，B伽帝拉，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]