有取代稠合杂环化合物制造技术

＊＊＊ 通式（Ⅰ）所示有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐，是胰岛素抗性改善作用、５－脂氧合酶抑制作用、和过氧化脂质生成抑制作用优异的，其中，Ｒ↑［１］代表通式（Ⅱ），式中Ｒ↑［４］代表有取代苯基或也可以有取代的吡啶基；Ｒ↑［５］代表氢等；Ｒ↑［６］代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基等；Ｄ代表氧或硫，且Ｅ代表一个有ＣＨ的基团或氮原子；Ｒ↑［２］代表氢等；Ｒ↑［３］代表２，４－二氧代噻唑烷－５－基甲基等；Ａ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基；和Ｂ代表氧或硫。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
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〕本专利技术涉及具有优异胰岛素抗性改善作用、血糖降低作用、抗炎症作用、免疫调节作用、醛糖还原酶抑制作用、5-脂氧合酶抑制作用、过氧化脂质生成抑制作用、过氧物酶体增殖剂活化受体(以下称PPAR)活化作用、抗骨质疏松症作用、白三烯(leukotrienes)拮抗作用、脂肪细胞化促进作用、癌细胞增殖抑制作用、钙拮抗作用的有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐，含有上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分的药物组合物，用于制造药物组合物的上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐的用途，对温血动物给药药理有效量的上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐的糖尿病等的预防方法或治疗方法，或者上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐与α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双缩胍制剂、他汀(statin)系化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)系化合物、LDL异化促进剂和血管紧张素转化酶抑制剂中至少一种组合而成的药物组合物。〔
技术介绍
〕目前，已有报告说，噻唑烷类化合物、噁唑烷类化合物等可用来作为糖尿病、高脂血症等各种疾病的预防剂或治疗剂。例如，《化学与药学通报》(Chem.Pharm.Bull.)30，3580-3600(1982)、《临床生物学研究进展》(Prog.Clin.Biol.Res.)，265，177-192(1988)、《糖尿病》(Diabetes)，37(11)，1549-1558(1988)、Arzneim.-Forsch.，40(1)，37-42(1990)、EP 0441605A号等中公开了许多有血糖降低作用的噻唑烷类化合物等。《糖尿病》(Diabetes)，40(12)，1669-1674(1991)、《美国生物物理学杂志》(Am.J.Physiol.)，267(1 pt 1)，E95-E 101(1994)、《糖尿病》(Diabetes)，43(10)，1203-1210(1994)等报告了噻唑烷类化合物对高脂血症的作用。Arzneim.-Forsch.，40(2 Pt 1)，156-162(1990)、《代谢》(Metabolism)，40(10)，1025-1230(1991)、《糖尿病》(Diabetes)，43(2)，204-211(1994)等报告了噻唑烷类化合物对耐糖机能不全、胰岛素抗性的作用。此外，N.Engl.J.Med.，331(18)，1226-1227(1994)近年来报告了有胰岛素抗性而不伴随耐糖机能不全的正常人的糖尿病发病过程，以及能改善胰岛素抗性的药物也可用作上述正常人糖尿病发病的预防剂。《代谢》(Metabolism)，42(1)，75-80(1993)、《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)，265(4 Pt 2)，R726-R732(1993)、《糖尿病》，43(2)，204-211(1994)等报告了噻唑烷类化合物对高血压症的作用。《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)，265(4 Pt 2)，R726-R732(1993)、《高血压》(Hypertension)，24(2)，170-175(1994)等报告了噻唑烷类化合物对冠状动脉疾病的作用。《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)，265(4 Pt 2)，R726-R732(1993)等报告了噻唑烷类化合物对动脉硬化症的作用。《内分泌学》(Endocrinology)，135(5)，2279-2282(1994)、《内分泌学》(Endocrinology)，136(4)，1474-1481(1995)等报告了噻唑烷类化合物对恶病质的作用。进而，WO 92/07839A号、WO 92/07850A号、EP 00745600A号公开了有血糖降低作用的噻唑烷类化合物中有杂环基的化合物，WO92/02520A号等公开了有血糖降低作用的噁唑烷-2，4-二酮化合物。WO 92/03425A号公开了有血糖降低作用而有3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基苯基的化合物或有N-羟基脲基的化合物。此外，EP 00676398A号仅作为例示化合物公开了5-{4-吡啶-2-基甲氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮。〔专利技术公开〕本专利技术者等人多年来对一系列有取代稠合杂环化合物的合成及其药理活性进行探讨的结果，发现有新型结构的有取代稠合杂环化合物具有优异的胰岛素抗性改善作用、血糖降低作用、抗炎症作用、免疫调节作用、醛糖还原酶抑制作用、5-脂氧合酶抑制作用、过氧化脂质生成抑制作用、过氧物酶体增殖剂活化受体(以下称为PPAR)活化作用、抗骨质疏松症作用、白三烯(leukotrienes)拮抗作用、脂肪细胞化促进作用、癌细胞增殖抑制作用、钙拮抗作用，副作用也少，还有脂溶性高这样的特征，终于完成了本专利技术。本专利技术的另一个目的是提供含有上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分、可通过上述作用改善的疾病例如糖尿病、高脂血症、肥胖症、耐糖机能不全、高血压症、脂肪肝、糖尿病并发症(例如视网膜症、肾病、神经机能病、白内障、冠状动脉疾病等)、动脉硬化症、妊娠糖尿病、多囊胞卵巢症、心血管性疾病(例如缺血性心脏病等)、动脉粥样硬化症或缺血性心脏病诱发的细胞损伤(例如脑卒中诱发的脑损伤等)、痛风、炎症性疾病(例如骨关节炎、疼痛、发热、风湿性关节炎、炎症性肠炎、痤疮、晒斑、干癣、湿疹、过敏性疾病、哮喘、GI溃疡、恶病质、自免疫疾病、胰腺炎等)、癌症、骨质疏松症、白内障等的预防剂和/或治疗剂。进而，本专利技术的又一个目的是提供上述有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐与α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双缩胍制剂、他汀(statin)系化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)系化合物、LDL异化促进剂和血管紧张素转化酶抑制剂中至少一种组合而成的药物组合物(特别好的是糖尿病或糖尿病并发症的预防剂和/或治疗剂)。本专利技术的有取代稠合杂环化合物具有通式(I)， 上述式中，R1表示通式(II) 或通式(III)所示基团 〔式中，R4表示有1～5个从取代基群α中选择的基团取代的苯基或也可以有1～4个从取代基群α中选择的基团取代的吡啶基，R5表示氢原子或从取代基群α中选择的基团，R6表示氢原子、C1-C6烷基、也可以有1～3个从取代基群β中选择的基团取代的C6-C10芳基、或也可以有1～3个从取代基群β中选择的基团取代的C7-C16芳烷基，D表示氧原子或硫原子，E表示CH所示基团或氮原子〕，R2表示氢原子或从取代基群α中选择的基团，R3表示下列各式所示基团 或 A表示C1-C6亚烷基，B表示氧原子或硫原子，但5-{4-吡啶-2-基甲氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮除外；<取代基群α>卤素原子；羟基；C1-C6烷基；卤代C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；也可以有从取代基群γ中选择的基团取代的氨基；也可以有1～3个从取代基群β中选择的基团取代的C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳氧基、C7-C16芳烷氧基和C6-C10芳硫基；C1-C7脂肪族酰氧基；含有氮原子的4～7元饱和杂环基；含有氮原子的5本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的有取代稠合杂环化合物或其药理上可接受的盐 Ｒ↑［１］－Ａ－Ｂ－＊ （Ⅰ） ［上述式中， Ｒ↑［１］表示通式（Ⅱ） ＊＊＊ （Ⅱ） 或通式（Ⅲ）所示基团 ＊＊＊ （Ⅲ） ［式中， Ｒ↑［４］表示有１～５个从取代基群α中选择的基团取代的苯基或也可以有１～４个从取代基群α中选择的基团取代的吡啶基， Ｒ↑［５］表示氢原子或从取代基群α中选择的基团， Ｒ↑［６］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、也可以有１～３个从取代基群β中选择的基团取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、或也可以有１～３个从取代基群β中选择的基团取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基， Ｄ表示氧原子或硫原子， Ｅ表示ＣＨ所示基团或氮原子］， Ｒ↑［２］表示氢原子或从取代基群α中选择的基团， Ｒ↑［３］表示下列各式所示基团 ＊＊＊ Ａ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基， Ｂ表示氧原子或硫原子， 但５－｛４－［５－（３，５－二叔丁基－４－羟基苯硫基）－３－甲基－３Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－２－基甲氧基］苄基｝噻唑烷－２，４－二酮除外； ＜取代基群α＞ 卤素原子；羟基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基；也可以有从取代基群γ中选择的基团取代的氨基；也可以有１～３个从取代基群β中选择的基团取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳氧基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷氧基和Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳硫基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］脂肪族酰氧基；含有氮原子的４～７元饱和杂环基；含有氮原子的５～６元芳香杂环基；硝基；和氰基； 〈取代基群β〉 卤素原子、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、也可以有从取代基群γ中选择的基团取代的氨基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、和硝基； 〈取代基群γ〉 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，也可以有取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基、和酰基（该酰基表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］脂肪族酰基和也可以有取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］芳香族酰基、Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１２］芳香脂肪族酰基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１１］环烷基羰基或含有氮原子的５～６元...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤田岳，和田邦雄，藤原俊彦，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]