化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及由通式（Ⅰ）代表的新的多肽化合物或其盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书中所定义，它们具有抗微生物活性（尤其是抗真菌活性），对β－１，３－葡聚糖合酶的抑制活性，本发明专利技术还涉及其制备方法，涉及含有它们的药用组合物；还涉及用于预防和／或治疗人类或动物感染性疾病包括卡氏肺囊虫感染（如卡氏肺囊虫肺炎）的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作药物的新的多肽化合物及其盐。
技术介绍
美国专利第5376634和WO96/11210公开了多肽化合物及其药学上可接受的盐，其具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性)。本专利技术的公开本专利技术涉及新的多肽化合物及其盐。更具体地说，本专利技术涉及新的多肽化合物及其盐，它们具有抗微生物活性(尤其是抗真菌活性，其中真菌可包括曲霉属、隐球酵母属、假丝酵母属、毛霉属、放线菌属、组织孢浆菌属、皮真菌属、鳞斑霉属、镰孢属等)，对β-1,3-葡聚糖合酶的抑制活性，还期望它们用于人类或动物卡氏肺囊虫感染(如卡氏肺囊虫肺炎)的预防和/或治疗，本专利技术还涉及其制备方法，涉及含有它们的药用组合物，还涉及用于人类或动物包括卡氏肺囊虫感染(如卡氏肺囊虫肺炎)的感染性疾病的预防和/或治疗的方法。本专利技术的目标多肽化合物是新的化合物或其盐，可由下面通式表示 其中R1为氢，可具有一个或多个合适取代基的芳基氨基(低级)链烷酰基，由可具有一个或多个合适取代基的杂环基取代的芳酰基，由具有高级烷基的芳基取代的芳酰基，由具有低级烷基的芳基取代的芳酰基，由具有低级烷基的芳基取代的芳基(C2-C6)链烷酰基，由具有一个或多个合适取代基的不饱和的稠合杂环基取代的低级链烷酰基，由具有一个或多个合适取代基的吡啶基取代的低级链烷酰基，氨基保护基团，庚基萘酰基，己基萘酰基，由具有一个或多个合适取代基的杂环氨基甲酰基取代的芳酰基，由具有一个或多个合适取代基的环(低级)烷基取代的低级链烷酰基，由具有杂环基(带有一个或多个合适的取代基)的噻吩基取代的低级链烷酰基，或由具有一个或多个合适取代基的杂环基取代的低级链烯酰基，R2为氢或羟基，R3为羟基、羟基磺酰基氧基或低级烷氧基，和R4为羟基或低级烷氧基。通过如下反应图式所示方法可以制备新的式多肽化合物及其盐。方法1 方法2 方法3 通过如下反应图式所示方法可以制备式和原料化合物或其盐。方法A 方法B 方法C 其中R2、R3和R4如上所定义，R1a为可具有一个或多个合适的取代基的芳基氨基(低级)链烷酰基，由可具有一个或多个合适的取代基的杂环基取代的芳酰基， 由具有高级烷基的芳基取代的芳酰基，由具有低级烷基的芳基取代的芳酰基，由具有低级烷基的芳基取代的芳基(C2-C6)链烷酰基，由具有一个或多个合适的取代基的、不饱和的稠合杂环基取代的低级链烷酰基，由具有一个或多个合适的取代基的吡啶基取代的低级链烷酰基，氨基保护基团，庚基萘酰基，己基萘酰基，由具有一个或多个合适取代基的杂环氨基甲酰基取代的芳酰基，由具有一个或多个合适取代基的环(低级)烷基取代的低级链烷酰基，由具有杂环基(带有一个或多个合适的取代基)的噻吩基取代的低级链烷酰基，或由具有一个或多个合适取代基的杂环基取代的低级链烯酰基，R3a为低级烷氧基，及R4a为羟基或低级烷氧基。新的式多肽化合物的合适的盐是药学上可接受的且通常无毒性的盐，可包括与碱的盐或酸加成盐，例如与无机碱的盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属的盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱成的盐，例如，有机胺盐(如三乙胺盐、二异丙基乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)成的盐。上述及随后将要描述的本说明书中各种定义的合适的例子和说明(本专利技术打算包括在其范围内)详细解释如下除非另有条件，术语“低级”指具有1-6个碳原子的基团。除非另有条件，术语“高级”指具有7-20个碳原子的基团。“一个或多个”的合适的例子可以是1-6个，其中优选1-3个。“低级链烷酰基”的合适的例子可包括直链或支链的基团，例如，甲酰基、乙酰基、2-甲基乙酰基、2,2-二甲基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基等。在R1和R1a中的“合适的取代基”的合适的例子可包括高级烷氧基、具有一个或多个高级烷氧基的芳基、高级烷基、低级烷基、具有一个或多个低级烷氧基的芳基、可以具有一个或多个高级烷氧基的杂环基、具有一个或多个环(低级)烷基的芳基、具有一个或多个低级烷氧基(高级)烷氧基的芳基、具有一个或多个杂环基的芳基、具有一个或多个环(低级)烷基的环(低级)烷基、由可具有一个或多个低级烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个高级烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个带杂环基的低级烷氧基的芳基取代的芳基、具有一个或多个低级烷氧基(低级)烷氧基的芳基、可具有一个或多个高级烷基的杂环基、由可具有一个或多个芳氧基(低级)烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级链烯基氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级烷氧基(高级)烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个杂环基(低级)烷氧基的芳基取代的芳基、可具有一个或多个芳氧基(低级)烷氧基的芳基、可具有一个或多个杂环基的杂环基、可具有一个或多个环(低级)烷氧基的芳基、可具有一个或多个具低级烷氧基的杂环基的芳基、可具有一个或多个具环(低级)烷氧基的杂环基的芳基、可具有一个或多个具芳基(低级)烷氧基的杂环基的芳基、可具有一个或多个具环(低级)烷基的杂环基的芳基、可具有一个或多个具芳基的杂环基的芳基、可具有一个或多个具低级烷氧基的芳基的杂环基、可具有一个或多个具高级烷氧基(低级)烷基的芳基的杂环基、可具有一个或多个具低级烷氧基(低级)烷氧基的芳基的杂环基、可具有一个或多个具环(低级)烷基的芳基的杂环基、可具有一个或多个具杂环基的芳基的杂环基、可具有一个或多个由具芳基的杂环基(低级)烷基取代的芳基的杂环基、可具有一个或多个具芳基的杂环基的杂环基、由可具有一个或多个环(低级)烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级烷氧基(低级)烷基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级烷氧基(低级)烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基的芳基取代的芳基、由可具有一个或多个杂环基的芳基取代的芳基、具有一个或多个环(低级)烷氧基的芳基、具有一个或多个低级烷氧基(高级)烷硫基的芳基、具有一个或多个具杂环基的低级烷氧基的芳基、可具有一个或多个低级烷基的环(低级)烷基、可具有一个或多个芳基的环(低级)烷基、芳基等。“低级烷氧基”的合适的例子可包括直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等，其中优选的基团可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和异己氧基。“高级烷氧基”的合适的例子可包括直链或支链烷氧基，例如，庚氧基、辛氧基、3,5-二甲基辛氧基、3,7-二甲基辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一氧基、十二氧基、十三氧基、十四氧基、十六氧基、十七氧基、十八氧基、十九氧基、二十氧基等，其中优选的烷氧基可以是(C7-C14)烷氧基，更优选的烷氧基可以是庚氧基和辛氧基。“低级烷基”的合适的例本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下面通式［Ⅰ］表示的多肽化合物或其盐： ＊＊＊ ［Ⅰ］ 其中 Ｒ↑［１］为氢， 可具有一个或多个合适的取代基的芳基氨基（低级）链烷酰基， 由可具有一个或多个合适的取代基的杂环基取代的芳酰基， 由带有高级烷基的芳基取代的芳酰基， 由带有低级烷基的芳基取代的芳酰基， 由带有低级烷基的芳基取代的芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烷酰基， 由具有一个或多个合适取代基的不饱和稠合杂环基取代的低级链烷酰基， 由具有一个或多个合适取代基的吡啶基取代的低级链烷酰基， 氨基保护基团， 庚基萘酰基， 己基萘酰基， 由具有一个或多个合适取代基的杂环氨基甲酰基取代的芳酰基， 由具有一个或多个合适取代基的环（低级）烷基取代的低级链烷酰基， 由带有具有一个或多个合适的取代基的杂环基的噻吩基取代的低级链烷酰基，或 由具有一个或多个合适取代基的杂环基取代的低级链烷酰基， Ｒ↑［２］为氢或羟基， Ｒ↑［３］为羟基、羟基磺酰基氧基或低级烷氧基，和 Ｒ↑［４］为羟基或低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大木秀德，村埜贤司，东条隆，白石宣之，松矢高广，松田博，水野裕章，羽礼登出美土，松田启二，川端浩二，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]