具有CXCR7 调节活性的模板固定的肽模拟物制造技术

新的通式(I)的模板固定的β-发夹肽模拟物其中单独的元件T或P是自羰基(C=O)连接点以顺时针方向连接至下一元件的氮(N)的α-氨基酸残基，并且其中所述元件取决于它们在链中的位置定义于说明书和权利要求书中，具有作用于受体CXCR7的特性。从而，这些β-发夹肽模拟物能够用于治疗或预防皮肤病学障碍，代谢病，炎性疾病，纤维化疾病，传染病，神经学疾病，心血管疾病，呼吸系统疾病，胃肠道障碍，泌尿学疾病，眼疾病，口腔学疾病，血液学疾病和癌症；或用于干细胞活化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有CXCR7调节活性的模板固定的肽模拟物本专利技术提供新的肽模拟物，其中将如下文定义的α-氨基酸残基链连接至为β_发夹样构象提供特定结构限制的模板。这些模板固定的β_发夹模拟物具有对CXCR7受体的选择性调节活性，从而用于治疗由CXCR7活性介导或经其維持的多种疾病和障碍，或者用于支持主要不同原因的特定疾病状况的药物治疗。本专利技术涉及用这些化合物治疗多种疾病和障碍的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物和形式，以及制备和生产这些化合物及其中间体的有效方法。许多医学相关的生物学过程均由牵涉趋化因子及其受体的信号转导介导，例如白细胞向炎症位点的组织特异性募集。对于其超级家族的其它配体/受体对，GPCR，某些受体的整个下游活动和有时的器官特异性的功能仍未得到完全理解。这种最近去孤儿化的GPCR之一是趋化因子受体CXCR7 (RDCl)，其以高亲和力结合炎性和归巢趋化因子CXCL 11 (ITAC)和 CXCL 12(SDF-I)(K. Balabanian, B. Lagane et al.，J. Biol. Chem. 2005，280，35760-35766)。CXCL12也结合至又ー趋化因子受体CXCR4，并且CXCL12/CXCR4轴已展示在不同的炎性和癌症疾病中发挥关键作用。最近发现CXCL12结合至CXCR4和CXCR7两者，这表明CXCL12的生理学和病理学功能可能由两种不同受体介导(C. Dambly_Chaudi6re et al.,BMC Dev. Biol. 2007，7-23)。与CXCR4不同，CXCR7不诱导典型的趋化因子应答例如钙活化。相反，最近的发现指出该受体通过捕获CXCL12而在产生用于CXCR4-依赖性迁移的CXCL12局部梯度中具有关键功能。这些观察结果倾向显示CXCR7作为诱饵受体的主要作用(CXCL12陷阱)，其具有通过内化而清除过量CXCL12的关键功能(B. Boldajipour, H. Mahabaleshwar etal. , Cell 2008，132，463-73; Cell Adh. Migr. 2008，2，69-70)。此外，已显示 CXCR7 能够通过形成异ニ聚体调节CXCR4活性，并且其可以活化其它细胞内信号转导途径(A. Levoye,K.Balabanian et al. , Blood 2009,113,6085-93)。作为两种受体之间紧密功能关系的結果，CXCR7可以牵涉于CXCR4已显示发挥关键作用的相同疾病状况之中。尤其是，CXCR7在多种肿瘤及其各自的肿瘤细胞系(例如前列腺，膀胱，乳腺癌，多发性骨髄瘤，横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌)中显著表达；其表达水平常常与肿瘤生长和侵入性相关。已提出CXCR7在肿瘤发展和转移中发挥作用的两种主要机理1)増加癌细胞増殖和生存，其可以得到促血管生成效果支持；2)CXCR7促进与CXCR4-介导的迁移一起发生的癌细胞的粘着和穿内皮迁移。此外，最近的研究表明CXCR7还可以牵涉于类风湿性关节炎，其它慢性和/或自身免疫炎性疾病(G. Graham et al.，Curr. Mol. Med. 2009,9 (2), 86-93)或肺动脉高血压中，原因是其在低含氧量条件下在某些特定组织例如肺中得以上调(C.M. Costello，P. McLoughlin et al. , Am.J. Physiol. Lung Cell Mol.Physiol. 2008，295(2)，272-284)。本专利技术现提供新的化学主体，其可用作GPC-受体CXCR7的有效カ的、选择性的和可药用配体。在下文描述的化合物中，运用特别策略来稳定化对CXCR7受体展示选择性活性的骨架-环状β_发夹模拟物中的β_发夹构象。所述策略牵涉将天然或非天然生物聚合物的环序列移植至模板上，其功能是限制肽环骨架成为β -发夹结构。模板结合式发夹模拟肽已描述于文献中(D. Obrecht, J. A. Robinson, Adv. Med.Chem. 1999,4,1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000，4，429-441)并且用组合和平行合成方法来产生β -发夹肽模拟物的能力也已确定(L. Jiang,K. Moehle,B. Dhanapal,D. Obrecht,J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000，83，3097-3112)。这些方法使得可以合成和筛选大发夹模拟物库，这又显著促进结构-活性研究，以及发现具有有效カ和特别是选择性的激动或拮抗活性的新分子。本领域有少数一般性研究描述连接至模板的四聚体肽用作GPCR的激动剂和/或拮抗剂(例如W02008092281)。本专利技术现提供新的化合物，其结构显著不同并且展示对本领域特定新受体的高生物学活性和出人意料的选择性，所述新受体是CXCR7受体。本专利技术涉及通式(I)的新的β -发夹肽模拟物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.05 EP PCT/EP2010/0514171.通式⑴的化合物2.根据权利要求I的化合物，其中 R16是CF3 ;低级烧基；低级稀基；环烧基；杂环烧基； 环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基； 芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；_ (CHR1) S0R17 (CHR1) sSR17 ；-(CHR1)sNR17R18 (CHRi)0COR17 -(ChR1)0COOR17 -(Chr1)0CONR17R18 ;或-(CHR1) {Ο#17 ；R17, R18, R19和R20独立地是 H ;低级烧基；低级稀基；低级烧氧基；环烧基；杂环烧基； 环烷基-低级烷基；杂环烷基-低级烷基；芳基；杂芳基； 芳基-低级烷基；或杂芳基-低级烷基；或 结构元件-NR17R18和-NR19R2°能够独立地形成 杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基； 或上述式Cl至CS之一的基团；R31 是烷基；烯 Sr(CRlRi5)tlNRi7RliS-(CRlRi5)tlNR2RlfS-(CR1R15)tlNR17CORliS-(CH2)qC (=NR15) NR17R18 (CR1R15) ,NR20C (=NR19) NR17R18 -(CR1R15)qOR17 (CR1R15) qSR17 (CR1R15),SO2R17 -(CR1R15) ,NR17SO2R18 -(CR1R15) ,SO2NR2R16 ； -(CR1R15) ,SO2NR17R18 ；-(CH2) n0 (CH2) mNR17R18 ；-(CH2) n0 (CH2) mC (=NR19) NR17R18 ；-(CH2)n0 (CH2) mNR20C (=NR19) NR17R18 ；- (CH2) nS (CH2) mNR17R18 ；- (CH2) nS (CH2) mNR20C (=NR19)NR17R18 (CR1R15)tlCONR17R18 ;或-(CR1R15) qC0R33 ；s 是 2_4 及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求I的化合物，其中 T1 是 11Pro ； 11Pip ； 11Tic ； 11Tiq ; 11Oic ; 11Azt ；DPro ((3R) OH) ； 11Pro ((3S) OH) ； 11Pro ((3R) NH2)；11Pro ((3S) NH2) ； 11Pro ((4R) OH) ； 11Pro ((4S) OH) ；DPro((4R) NH2) ； 11Pro ((4S) NH2) ；DPro((4S)NHBz);或 11Mor ；T2 是 Thr ；alloThr ；Ser ；hSer ；Pro((3R) OH) ；Pro((3S) OH) ；Hyp (Bn) ； (4S) -Hyp (Bn)；Pro ((3R) NH2) ；Pro ((3S) NH2) ；Pro ((4R) NH2) ；Pro((4S) NH2) ；Pro((4S)F) ；Pro ((4S) NHBz)；或Mor ;或者 在 T1 是 11Pro ((3R) OH) ； 11Pro ((3S) OH) ； 11Pro ((3R) NH2) ； 11Pro ((3S) NH2) ； 11Pro ((4R) NH2)；11Pro ((4S) NH2) ； 11Pro ((4S) NHBz);或 11Mor 的情况下， 则T2还能够是 Pro ；Pip ；Tic ；Tiq ；0ic ；5 Azt ； P1，P3和P4独立地是Ala ；Arg ；Asn ；Asp ；Cit ；Cys ；Glu ；Gln ；Gly ；His ；Ile ；Leu ；Lys ；Met ；0rn ；Phe ；Pro ；Ser ；Thr ；Trp ；Tyr ；Val ；Abu ；Agb ；Agp ；Ala(tBu) ；Ala(cPr) ；Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基)；Ala (Ppz) ；Ala (IPyraz) ；Ala (2Quin) ；Ala (3Quin) ；Ala(4Quin) ；Ala (Tet)；Azt ；Bbta ；Bip ；Cha ；Chg ；Dab ；Dab (Ac) ；Dab (cPr) ；Dab (iPr) ；Dab (4Me2NPhS02)；Dab (MeOEtNCO) ；Dab(MePpzCO) ；Dab(MeSO2) ；Dab (morphCO) ；Dab(INal) ；Dab(2Nal)；Dap ；Dap (CONH2) ；Dap (MeOEt) ；Dap ((MeOEt) 2) ；Deg ；Gly (tBu) ；hArg ；hCha ；hCys ；hHis ；hLys ；hPhe ；hSer ；hSer(Me) ；hTrp ；hTyr ；His(Me) ；His (Bn) ；Hyp (Bn) ； (4S) -Hyp (Bn)；Hyp(4BrBn) ；Hyp(3CNBn) ；Hyp(4CNBn) ；Hyp(CONHPh) ；Hyp (Ph) ；Lys(Ac) ；Lys (Bz)；Lys (cPr) ；Lys (iPr) ；Lys (Me) ；Lys(Nic) ；Lys((5R)OH) ；Lys(4 氧杂)；Met(O2) ；INal ；2Nal ；Nle ；Nle(60Bn) ；OctG；Oic ；Orn(cPr) ；Orn(iPr) ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；Phe(2Cl)；Phe (3C1) ；Phe(4Cl) ;Phe(3，4Cl2) ；Phe(2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(4CN) ；Phe (4CF3)；Phe (4⑶OMe) ；Phg ；Pip ；Pro((4R)Bn) ；Pro((4S)F) ；Pro ((4S) cHex) ；Pro (5, 5Me2)；Ser (Bn) ；Ser (Me) ；Thi ；alloThr ;Thr (Bn) ；Thz ;Thz(5，5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Trp(7 氮杂);Trp(5Br) ；Trp(6Br) ；Trp(6CF3) ；Trp(5Cl) ；Trp(6Cl) ；Trp(5,6Cl) ；Trp(50H)；Tyr (Bn) ；Tyr(Me) ；Tyr(4Me0C0Bn) ；Tyr(Ph) ；Tyr(40HPh) ；Tza ；Gln (Alkl) ；Gln(Alk2)；Gln(Alk3) ；Gln(Alk4) ；Gln(Alk5) ；Gln(Alk6) ；Gln(Alk7) ；Gln(Alk8) ；Gln(Alk9)；Gln (AlklO) ；Gln(Alkll) ；Gln (Alkl2) ；Gln(Alkl3) ；Gln(Alkl4) ；Gln(A lkl5)；Gln(Alkl6) ；Gln(Alkl7) ；Gln(Alkl8) ；Gln(Alkl9) ；Gln(Alk20) ；Gln(Alk21)；Gln(Alk22) ；Gln(Alk23) ；Gln(Alk24) ；Gln(Alk25) ；Gln (Alk26) ；Gln(Alk27)；Gln(Alk28) ；Gln(Alk29) ；Gln(Alk30) ；Gln(Alk31) ；Gln(Alk32) ；Gln(Alk33)；Gln(Alk34) ；Glu(cNl) ；Glu(cN2) ；Glu(cN3) ；Glu(cN4) ；Glu(cN5) ；Glu(cN6) ；Glu(cN7)；Glu (cN8) ；Glu(cN9) ；Glu(cN10) ；Glu(cNll) ；Glu(cN12) ；Glu(cN13) ；Glu(cN14)；Glu(cN15) ；Glu(cN16) ；Glu(cN17) ；Lys(Arl) ；Lys(Ar2) ；Lys(Ar3) ；Lys(Ar4) ；Lys (Ar5)；Lys (Ar6) ；Lys(Ar7) ；Lys (Ar8) ；Lys(Ar9) ；Lys (ArlO) ；Lys (Aril) ；Lys (Ar12) ；0rn(Arl)；Orn(Ar2) ;Orn(Ar3) ；0rn(Ar4) ;Orn(Ar5) ；0rn(Ar6) ; Orn(Ar7) ；0rn(Ar8) ；0rn(Ar9)；Orn (ArlO) ；0rn (Aril) ；0rn (Ar12) ；Dab(Arl) ；Dab (Ar2) ；Dab(Ar3) ；Dab (Ar4) ；Dab (Ar5)；Dab(Ar6) ；Dab(Ar7) ；Dab (Ar8) ；Dab(Ar9) ；Dab(ArlO) ；Dab (Ar11) ；Dab(Arl2) ；Dab(SI)；Dab (S2) ；Dab(S3) ；Dab (S4) ；Dab (S5) ；Dab (S6) ；Dab(S7) ；Dab(S8) ；Dab(S9) ；Dab (SlO)；Dab(Sll) ；Dab(S12) ；Dab(S13) ；Dab(S14) ；Dab(S15) ；Dab(S16) ；Dab(S17) ；Dab(S18)；Dab(Al) ；Dab(A2) ；Dab(A3) ；Dab(A4) ；Dab(A5) ；Dab(A6) ；Dab(A7) ；Dab(A8) ；Dab(A9)；Dab (AlO) ；Dab (All) ；Dab (A12) ；Dab (A13) ；Dab (A14) ；Dab (A15) ；Dab (A16) ；Dab (A17)；Dab (A18) ；Dab(A19) ；Dab(A20) ；Dab(A21) ；Dab(A22) ；Dab(A23) ；Dab(A24) ；Dab (A25)；Dab (A26) ；Dab(A27) ；Dab(A28) ；Dab(A29) ；Dab(A30) ；Dab(A31) ；Dab(A32) ；Dab(A33)；Dab(A34) ；Dab(A35) ；Dab(A36) ；Dab (A37) ；Dab(A38) ；Dab (A39) ；Dab(A40) ；Dab (A41)；Dab(A42) ；Dab(A43) ；Dab(A44) ；Dab(A45) ；Dab(A46) ；Dab(A47) ；Dab(A48) ；Dab(A49)；Dab(A50) ；Dab(A51) ；Dab(A52) ；Dab(A53) ；Dab(A54) ；Dab(A55) ；0rn (Al) ；0rn(A2)；Orn (A3) ；0rn (A4) ；0rn (A5) ；0rn(A6) ；0rn (A7) ；0rn (A8) ；0rn (A9) ；0rn(AlO) ；0rn (Al I)；Orn(AI2) ；0rn(AI3) ；0rn(AI4) ；0rn(AI5) ；0rn(A16) ；0rn(AI7) ；0rn(A18) ；0rn(A19)；Orn (A20) ；0rn(A21) ；0rn(A22) ；0rn(A23) ；0rn(A24) ；0rn (A25) ；0rn (A26) ；0rn (A27)；Orn(A28) ；0rn(A29) ；0rn(A30) ；0rn(A31) ；0rn(A32) ；0rn(A33) ；0rn(A34) ；0rn(A35)；Orn(A36) ；0rn(A37) ；0rn(A38) ；0rn(A39) ；0rn(A40) ；0rn(A41) ；0rn(A42) ；0rn(A43)；Orn(A44) ；0rn(A45) ；0rn(A46) ；0rn(A47) ；0rn(A48) ；0rn(A49) ；0rn (A50) ；0rn (A51)；Orn(A52) ；0rn (A53) ；0rn(A54) ；0rn (A55) ；0rn (A56) ；Asn(Alkl) ；Asn(Alk2) ；Asn(Alk3)；Asn(Alk4) ；Asn(Alk5) ；Asn(Alk6) ；Asn(Alk7) ；Asn (Alk8) ；Asn (Alk9) ；Asn(AlklO)；Asn (AIkl I) ；Asn(Alkl2) ；Asn(Alkl3) ；Asn(Alkl4) ；Asn(Alkl5) ；Asn (Alkl6)；Asn (Alkl7) ；Asn(Alkl8) ；Asn(Alkl9) ；Asn(Alk20) ；Asn(Alk21) ；Asn(Alk22)；Asn (Alk23) ；Asn(Alk24) ；Asn(Alk25) ；Asn(Alk26) ；Asn(Alk27) ；Asn(Alk28)；Asn (Alk29) ；Asn (Alk30) ；Asn (Alk31) ；Asn (Alk32) ；Asn (Alk33) ；Asn (Alk34) ；Asp (cNl)；Asp (cN2) ；Asp (cN3) ；Asp (cN4) ；Asp (cN5) ；Asp (cN6) ；Asp (cN7) ；Asp (cN8) ；Asp (cN9)；Asp(cNlO) ；Asp(cNlI) ；Asp(cN12) ；Asp(cN13) ;Asp(cN14) ；Asp(cN15) ；Asp(cN16)；Asp (cN17) ；Dap (Arl) ；Dap (Ar2) ；Dap (Ar3) ；Dap (Ar4) ；Dap (Ar5) ；Dap (Ar6) ；Dap (Ar7)；Dap (Ar8) ；Dap (Ar9) ；Dap (ArlO) ；Dap (Aril) ；Dap (Arl2) ；Dap (SI) ;Dap(S2) ；Dap (S3)；Dap (S4) ；Dap (S5) ；Dap(S6) ；Dap (S7) ；Dap(S8) ；Dap (S9) ；Dap (SlO) ；Dap (Sll) ；Dap(S12)；Dap(S13) ；Dap(S14) ；Dap(S15) ；Dap(S16) ；Dap(S17) ；Dap(S18) ；Dap (Al) ；Dap (A2)；Dap (A3) ;Dap(A4) ;Dap(A5) ;Dap(A6) ;Dap(A7) ;Dap(A8) ;Dap(A9) ；Dap (A lO) ；Dap (All)；Dap (A12) ；Dap (A13) ；Dap (A14) ；Dap (A15) ；Dap (A16) ；Dap (A17) ；Dap (A18) ；Dap (A19)；Dap (A20) ；Dap (A21) ；Dap (A22) ；Dap (A23) ；Dap (A24) ；Dap (A25) ；Dap (A26) ；Dap (A27)；Dap (A28) ；Dap (A29) ；Dap (A30) ；Dap (A31) ；Dap (A32) ；Dap (A33) ；Dap (A34) ；Dap (A35)；Dap (A36) ；Dap (A37) ；Dap (A38) ；Dap (A39) ；Dap (A40) ；Dap (A41) ；Dap (A42) ；Dap (A43)；Dap (A44) ；Dap (A45) ；Dap (A46) ；Dap (A47) ；Dap (A48) ；Dap (A49) ；Dap (A50) ；Dap (A51)；Dap (A52) ；Dap (A53) ；Dap (A54);或0过卩(六55)；P2 是 cArg ；DhArg ；DAgb ；DLys ；DOrn ；DCit ；DThr ；DDab ；DDab ；DPhe ；DPhe (4CF3) ；DTrp ；cHis ；DTyr ；D2Pal ；D3Pal ；D4Pal ；DLys (Arl) ；DLys (Ar2) ；DLys (Ar3) ；DLys (Ar4) ；DLys (Ar5)；cLys (Ar6) ；DLys (Ar7) ；DLys (Ar8) ；DLys (Ar9) ；DLys (ArlO) ；DLys (Ar 11) ；DLys (Ar 12)；DOrn (A41) ；DOrn (A56) ；DOrn (Arl) ；DOrn (Ar2) ；DOrn (Ar3) ；DOrn (Ar4) ；DOrn (Ar5)；DOrn (Ar6) ；DOrn (Ar7) ；DOrn (Ar8) ；DOrn (Ar9) ；DOrn (ArlO) ；DOrn (Ar 11) ；DOrn (Ar 12)；cDab (Arl) ；DDab (Ar2) ；DDab (Ar3) ；DDab (Ar4) ；DDab (Ar5) ；DDab (Ar6) ；DDab (Ar7)；cDab (Ar8) ；DDab (Ar9) ；DDab (ArlO) ；DDab (Ar 11) ；DDab (Ar 12) ；DDap (Arl) ；DDap (Ar2)；cDap (Ar3) ；DDap (Ar4) ；DDap (Ar5) ；DDap (Ar6) ；DDap (Ar7) ；DDap (Ar8) ；DDap (Ar9)；cDap (ArlO) ；DDap (Aril);或1)0&卩(六1'12)； 及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求I的化合物，其中T1 是 DPro ；DPip ；DTic ；DTiq ；DOic ；DAzt ；DPro ((3R) OH) ；DPro((3S) OH) ；DPro((3R) NH2)；DPro((3S)NH2) ；DPro((4R) OH) ；DPro ((4S) OH) ；DPro((4R) NH2) ；DPro ((4S) NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·O·贡贝特，A·莱德雷尔，R·勒韦，D·奥布雷赫特，B·罗马尼奥利，J·齐默曼，K·帕特尔，
申请(专利权)人：波利弗尔股份公司，
类型：
国别省市：