本发明专利技术提供茜草科类型环肽化合物rubiyunnanin?F（8），以其为活性成分的药物组合物，其制备方法和应用。提供此化合物的制备方法及在制备抗单纯疱疹病毒I型（HSV-1）药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
，具体地，涉及一类茜草科类型环肽，作为NF- K B信号通路抑制剂，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备抗单纯疱疹病毒I型(HSV-I)药物中的应用。
技术介绍
NF-κ B信号通路广泛参与多种生物学效应，包括免疫反应、炎症反应、病毒侵染、细胞生长、细胞凋亡和肿瘤发生发展等，是高等生物细胞中最重要的信号通路之一。核转录因子NF-K B是免疫应答、炎症反应和机体发育过程中的关键转录因子，它在细胞中的定位 与活力受到严格的调控。活化的NF-κ B参与调控多种因子的基因表达，如致炎症反应因子 NO、TNF-a、IL-2、IL_6、IL-8，趋化因子 MCP-1、RANTES，细胞黏附分子 ICAM-1、VCAM-I等。如果这些调节发生异常，就会导致微生物侵染、自身免疫疾病、发育异常和肿瘤等病理现象。NF-κ B家族蛋白在体内各种类型细胞中普遍存在，在哺乳动物细胞中主要有5个成员，分别为 RelA (P65)，RelB，c-Rel，NF-κ BI (p50/pl05)和 NF-κ B2 (ρ52/ρ100)。各成员可形成同型或异型二聚体而存在，最常见的是ρ65/ρ50 二聚体。NF- κ B信号通路主要包括一条经典信号通路和两条非经典信号通路。目前已有许多NF-κB信号通路抑制剂被发现，按来源主要分为天然产物、合成化合物、SiRNA、多肽以及蛋白(病毒、细菌、真菌)等。根据抑制剂在通路中的作用位置和作用机制不同可以分为作用于IKK复合体上游、直接针对IKK复合体、IKK与细胞核之间、细胞核内等四类。此外，NF-kB通路抑制剂已有被FDA批准上市作为临床药物的成功案例，例如用于治疗肿瘤的三氧化二砷(ΑΤ0), Thalidomide,蛋白酶体抑制剂PS341 (bortezomib)以及治疗内风湿性关节炎等炎症相关疾病的TNF-α单克隆抗体Remicade和Humira。但是，其他作用模式、结构新颖的小分子抑制剂的临床应用报道还较少，同时该通路在相关疾病发生发展中的作用机制和调控机制有待更加深入阐明。所以发现结构新颖的NF-κ B信号通路小分子抑制剂用于治疗该通路相关疾病，或发现特异性的工具分子或探针分子去阐明该通路的信号转导作用机制，具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。单纯抱疫病毒(herpessimplex virus, HSV)属于抱疫病毒科(herpesviridae)中α -疱疹病毒亚科的胞膜DNA病毒。临床上，HSV具有两个血清型，分别为HSV-I和HSV-2。HSV-I主要引起人腰部以上的黏膜和神经系统感染，所致疾病有角膜炎、疱疹性脑炎、脑膜炎、唇疱疹和龈口炎等。HSV-2主要引起腰以下生殖器感染，是生殖器疱疹(GH)的主要病原体。HSV先天感染和新生儿感染，可引起胎儿先天畸形、流产、早产和新生儿疱疹性疾病。HSV对成人感染率高达60% 90%，其最显著的生物学特性是能在原发感染后在体内潜伏，并持续存在。高热、免疫抑制、手术等因素的刺激可激活潜伏的HSV，引起症状性发作，或无症状性的病毒播散。HSV还能够引起细胞癌变，其单独感染，或与人乳头瘤病毒(HPV)的共感染是宫颈癌发生的主要原因之一。目前尚未有成功的HSV疫苗上市。用于治疗HSV感染的药物以核苷类衍生物为主，主要是通过与病毒DNA聚合酶正常底物竞争从而抑制病毒DNA合成而达到抗病毒目的，如阿昔洛伟(ACV)，泛昔洛伟(FCV)，贲昔洛伟(PCV)和更昔洛伟(GCV)等。这些药物对治疗HSV具有很好的疗效，但因作用机制单一，随着使用的频率和剂量的增加，耐药性和毒副作用的问题日益突出。药用植物是开发新药的重要来源，从广泛的天然产物中寻找新的抗疱疹病毒药物，尤其是具有不同作用机制的药物，具有极其重要的现实意义。现有技术中未见有茜草科类型环肽作为NF- κ B信号通路抑制剂的报道，此外，茜草科类型环肽对单纯疱疹病毒I型的活性抑制作用也未见报道；茜草科类型环肽在茜草科植物中的分离纯化较为困难，最重要的原因是茜草属植物中富含蒽醌类色素，且色素极性范围广，从脂溶性色素到水溶性色素都有，很难使此类色 素与环肽类成分分开。现有技术中，从茜草属植物中分离环肽类成分已公开发表如下方法(I) 70年代，茜草科寒丁子属寒丁子花、茎、叶依次用甲醇和乙腈提取，再用甲醇和异丙醚低温析出沉淀，之后用制备TLC分离得到环肽bouvardin和deoxybouvardin (RA_V)。参见Jolad, S. D. et al, Bouvardinand deoxybouvardin, antitumor cyclic hexapeptidesfrom Bouvardia ternifolia(Rubiaceae), J. Am. Chem. Soc. , 1977, 99(24), 8040-8044o 其缺点是乙腈溶剂作为提取溶剂价格较贵，不适于工业生产；低温沉淀技术可控性和重现性不好；仅用制备TLC技术难以得到微量环肽。(2) 90年代，茜草科茜草属小红参的根茎用甲醇提取后，甲醇浸膏经活性碳、硅胶或烷基化硅胶柱色谱分离纯化，得到环肽RA-V、RA-XII和RY-II。参见邹澄等，小红参的抗癌环己肽配糖体，云南植物研究，1993，15(4)，399-402。其缺点是活性碳对样品的吸附性强，容易损失样品，且难以得到微量环肽。(3)近年来，茜草科茜草属茜草的根用甲醇提取后，甲醇浸膏加水混悬后用氯仿萃取，氯仿部分依次用硅胶、氧化铝、氨丙基键和硅胶色谱柱层析得到环肽富集部分。此环肽富集部分用甲醇重结晶，再结合各种层析材料包括HPLC对结晶或母液进行分离纯化，得到一系列环妝，包括大量和微量环妝。参见Lee, J. E. et al. Structures of cytotoxic bicyclichexapeptides, RA-XIX, -XX, -XXI, and - XXII, from Rubia cordifolia L. Tetrahedron. , 2008，64，4117-4125。其缺点在于氧化铝对样品的吸附性强，氨丙基键和硅胶材料价格较贵，实验室和工业上不常用，甲醇重结晶技术可控性和重现性不好。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的在于提供一类茜草科类型环肽化合物；提供制备该类化合物的方法，该提取分离方法可控性和重现性好，样品损失少，成本较低，操作方便，可分离得到微量环肽，溶剂可以反复回收利用，也适用于工业生产；本专利技术的目的还在于提供以茜草科类型环肽化合物为有效成分的药物组合物；该类化合物作为新型NF-κ B信号通路抑制剂，以及在制备抗单纯疱疹病毒I型的药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案 茜草科类型环肽化合物，由I个D- α -丙氨酸，I个L- α -丙氨酸，3个取代的N-甲基-L- α -酪氨酸和I个其它种类的L- α -氨基酸经肽键缩合而成，且6个氨基酸缩合成为十八元环，其中2个邻位的酪氨酸之间的苯环经氧桥连接形成一个十四元环。本专利技术的环肽，优选具有下述结构式的化合物RA-V (I)、RA-I (2)、RAXXIV (3)、RA-XII (4 ) λ rub本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下结构式所示的茜草科类型环肽化合物rubiyunnanin？F（8），FDA00002058142000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谭宁华，范君婷，李艳，苏佳，李佳，周宇波，彭延敏，彭涛，朱钦昌，曾广智，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：
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