脂肽组合物和相关方法技术

本发明专利技术提供新的粉末达托霉素制剂，其在固态时具有改善的化学稳定性和较快的重建时间。该组合物的一些实例包含达托霉素和蔗糖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在液体稀释剂中重建以形成用于肠胃外给药的药物组合物的改善的脂肽组合物，以及制备固体脂肽组合物的方法。优选改善的脂肽组合物包括具有在含水液体中增加的重建速率和/或者增加的达托霉素化学稳定性的固体达托霉素制剂。
技术介绍
达托霉素为适用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症(包括具有可疑的或者被证实的感染性心内膜炎的菌血症)的环状脂肽抗生素。用于注射的达托霉素可静脉内给药以治疗由多重革兰氏阳性微生物的易感菌株包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)引起的指定的感染。用于注射的达托霉素(CUB1CIN⑩，Cubist Pharmaceuticals, Inc. , Lexington, MA)作为冻干粉末来提供，将其重建且复合为用于肠胃外给药的药物组合物。所述重建的达托霉素组合物可复合为用于肠胃外给药的药物组合物，例如通过与医药上适当量的药物稀释剂(例如0. 9%氯化钠水溶液)组合。所述稀释剂可相同或者不同。所述包含达托霉素的肠胃外药物组合物可通过静脉内输注来给药。含有达托霉素的冻干粉末可能需要15-45分钟来在药物稀释剂中重建，这取决于重建操作。达托霉素(图I)可由微生物玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)与正癸酸的填料的发酵产物衍生得到。Baltz 在 Biotechnology of Antibiotics. 2nd Ed. , ed.ff. R. Strohl (New York:Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435 中开始尝试由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素，这导致鉴别出其它结构相似的化合物包括无水-达托霉素(图2)、达托霉素的￠-异构体(图3)和达托霉素的内酯水解产物(图4)。无水-达托霉素(图2)可在进行由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素的技术的过程中形成。无水-琥珀酰亚胺形式的再水化产生第二降解产物，其含有3-天冬氨酰基且指定为达托霉素的异构体形式(图 3)。Kirsch et al. (Pharmaceutical Research, 6:387-393，1989，“Kirsch”)披露了在纯化达托霉素过程中产生的无水-达托霉素和达托霉素的3 _异构体。Kirsch描述了通过控制pH条件和温度条件而使无水-达托霉素和￠-异构体的水平最小化的方法。然而，Kirsch不能使达托霉素稳定且不能防止达托霉素向无水-达托霉素的转化及其随后向￠-异构体的异构化。Kirsch也不能防止达托霉素降解为与无水-达托霉素和￠-异构体不相关的其它降解产物。美国专利6，696，412披露了存在于发酵产物中的若干额外的化合物，其中达托霉素由所述发酵产物衍生得到，且该专利提供了产生增加的纯度的纯化达托霉素的方法。所述额外的化合物包括具有图4的化学结构的达托霉素的内酯水解产物。所述达托霉素纯化方法可包括形成达托霉素胶束、通过滤过除去低分子量污染物，然后将含有达托霉素的胶束滤液转化为非胶束状态，接着进行阴离子交换和反渗透渗滤以获得高纯度达托霉素，然后将其冻干。在冻干达托霉素粉末中的达托霉素的化学稳定性的一种测量为相比于结构相似化合物包括无水-达托霉素(图2)、达托霉素的￠-异构体(图3)和达托霉素的内酯水解产物(图4)的量而言的存在于重建达托霉素组合物中的达托霉素(图I)的量。相比于这些结构相似化合物的量而言的达托霉素的量可在含水稀释剂中重建之后通过高效液相色谱(HPLC)来测量。达托霉素的纯度和结构相似化合物(例如图2-4)的量可根据由HPLC(例如本申请实施例4)获得的峰面积来确定以提供固体形式的达托霉素化学稳定性的测量。达托霉素纯度和化学稳定性也可随时间的推移在液体重建达托霉素组合物中测量，如同液体形式的重建达托霉素化学稳定性的测量。需要在药物稀释剂中快速重建(例如在小于约5分钟的时间内)以形成可复合为药物组合物的重建脂肽组合物的固体脂肽组合物。例如，为了重建500mg小瓶的冻干的用于注射的达托霉素(CUB1C1N ),将冻干粉末与IOmL 0. 9%氯化钠水溶液合并，静置10分钟(或者更长时间)然后轻微旋转或者涡旋“几分钟”以形成重建达托霉素组合物，之后成形以制备肠胃外达托霉素药物组合物。还需要在固体和/或者重建形式中具有改善的化学稳定性(即随时间的推移，较高的总体达托霉素纯度百分数)的固体达托霉素组合物，这提供了较长的贮存期限、对更多不同的贮存条件(例如更高的温度或者湿度)的增加的耐受性以及在重建为用于肠胃外给药的液体制剂之后增加的化学稳定性。
技术实现思路
本专利技术涉及用于在含水稀释剂中重建以形成药物组合物的固体脂肽组合物。通过 将包含所述脂肽的药用水溶液转化为固体脂肽组合物(例如通过冻干、喷雾干燥等)来制备所述脂肽组合物。所述固体脂肽组合物可随后在含水药用稀释剂中重建以形成用于肠胃外给药的药物产物。在第一个实施方案中，通过增加脂肽水溶液的pH(优选增加至约6. 5-7. 5的pH，最优选地约7. 0)、之后冻干所述溶液以形成固体脂肽组合物可不预期地减少在含水稀释剂中重建固体脂肽组合物的时间。例如，相比于其它可比较的在约4. 7的pH冻干的达托霉素制齐U，通过冻干PH为约7.0的液体达托霉素溶液(不含糖或者甘氨酸)制备的固体达托霉素组合物在0. 9%氯化钠水溶液中更快地重建。通过将脂肽与甘氨酸或者糖(优选非还原性糖)合并、之后将溶液转化为固体脂肽也加速了某些固体脂肽组合物在含水稀释剂中的重建速率。例如，由包含达托霉素和非还原性糖或者甘氨酸的PH为约7. 0的溶液形成的表6中的500mg的冻干药物达托霉素组合物在0. 9%氯化钠水溶液中在小于2分钟的时间内重建，其中大部分组合物在小于I分钟的时间内重建。固体药物脂肽制剂可为通过以下方法获得的产物(a)形成pH高于脂肽等电点(例如高于达托霉素的约3. 8)的脂肽水溶液；(b)将甘氨酸或者糖(优选非还原性糖)在含有脂肽的水溶液中溶解以形成液体脂肽制剂；(c)将液体脂肽制剂的pH调节为约6. 5至7.5;和(d)将液体脂肽制剂转化为固体药物脂肽组合物(例如冻干)。例如，在0.9%氯化钠水溶液稀释剂中在小于约2分钟的时间内重建的冻干达托霉素药物制剂可通过如下制备(a)形成pH为约4. 5-5. 0 (例如pH为约4. 7)的达托霉素水溶液；(b)将包含磷酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或者它们的组合的缓冲剂加入达托霉素水溶液中以形成缓冲的达托霉素制剂；(c)将一种或者多种糖在缓冲的达托霉素制剂中溶解以形成含有约2. 5%w/v至约 25%w/v (例如约 3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%或者24%)的糖的缓冲的达托霉素糖制剂，所述一种或者多种糖选自海藻糖、蔗糖、甘露醇和它们的组合；(d)调节缓冲的达托霉素糖制剂的pH至约6. 5至7. 5(例如7.0)的pH;和(e)冻干所述缓冲的达托霉素糖制剂以形成固体药物达托霉素组合物。优选地，所述一种或者多种糖包括蔗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.23 US 61/263,7841.固体达托霉素制剂，其相比于根据实施例Ia复合的达托霉素制剂而言具有改善的重建和在粉末和重建形式中增加的达托霉素稳定性，所述固体达托霉素制剂包含达托霉素、蔗糖以及磷酸盐缓冲剂；其中 a.所述固体达托霉素制剂包含至少92%纯的达托霉素，其根据表3和实施例4通过重建达托霉素溶液的高效液相色谱(HPLC)在214nm测量的达托霉素的吸光度(曲线下面积)除以总体曲线下面积的比值来计算；且 b.所述达托霉素制剂通过如下获得 1.形成包含105mg/mL(10.5%w/v)达托霉素、7. lmg/mL(50mM)磷酸氢二钠缓冲剂和150mg/mL(15%w/v)鹿糖的pH为约7. O的达托霉素水溶液；且 ii 将所述含水达托霉素制剂转化为固体达托霉素制剂。2.固体达托霉素制剂，其包含达托霉素以及选自下述的物质甘氨酸；一种或者多种糖；以及两种或者更多种非还原性糖的组合；所述达托霉素制剂的特征在于500mg的固体药物达托霉素组合物在4分钟或者更少的时间内在25°C溶解于IOmL 0. 9%氯化钠水溶液中。3.权利要求I的达托霉素制剂，其中所述糖为非还原性糖且所述达托霉素制剂进一步包含缓冲剂。4.权利要求2-3中任一项的达托霉素制剂，其中 a.至少92%纯的达托霉素，其根据表3和实施例4通过重建达托霉素溶液的高效液相色谱(HPLC)在214nm测量的达托霉素的吸光度(曲线下面积)除以总体曲线下面积的比值来计算；且 b.所述达托霉素制剂的特征在于500mg的固体药物达托霉素组合物在I分钟或者更少的时间内在25°C在4. 7和7. 0之间的pH溶解于IOmLO. 9%氯化钠水溶液中。5.权利要求2-4中任一项的达托霉素制剂，其中所述糖选自蔗糖、海藻糖和甘露醇。6.权利要求2-4中任一项的达托霉素制剂，其中所述糖包含蔗糖，且所述达托霉素制剂通过如下获得 a.形成包含达托霉素和约15.0%-约20%w/v蔗糖的pH为约4. 7-7. 0的达托霉素水溶液，且 b.将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂。7.权利要求6的达托霉素制剂，其中所述达托霉素水溶液的pH为约7.O。8.权利要求6-7的达托霉素制剂，其中所述达托霉素制剂通过如下获得 a.形成包含达托霉素、磷酸氢二钠缓冲剂和约15.0%w/v蔗糖的pH为约7. 0的达托霉素水溶液，且 b.将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂。9.固体药物达托霉素制剂，通过如下获得 a.形成包含达托霉素、50mM含有磷酸盐的缓冲剂和约15.0%蔗糖的pH为约7. 0的达托霉素水溶液，且 b.将所述含水达托霉素制剂转化为固体药物达托霉素制剂， 其中所述固体药物达托霉素制剂的特征在于500mg的固体药物达托霉素组合物在2分钟或者更少的时间内在25°C溶解于IOmL 0.9%氯化钠水溶液中。10.权利要求9的固体药物达托霉素制剂，其中包含至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：S孙，G纳伊克，S奥康纳，
申请(专利权)人：丘比斯特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：