抗感染脂肽类制造技术

本发明专利技术涉及新型酯肽化合物。本发明专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和这些化合物作为抗菌化合物的使用方法。本发明专利技术还涉及生产这些新型酯肽化合物的方法和用于生产这些化合物的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请请求2005年8月23日提交的美国临时申请60/710,705和2004年11月12日提交的美国临时申请60/627,056的利益，将这些文献全部引入本文作为参考。政府的支持本文所述的工作部分在Small Business Innovation Research(SBIR)GrantNo.5R44GM068173-03和Grant No.1R43A156858-1的政府支持下进行的。政府可以对这项工作拥有一定权利。专利
本专利技术涉及新型酯肽(depsipeptide)类化合物。本专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和这些化合物作为抗菌剂的使用方法。
技术介绍
革兰氏阳性菌感染-包括那些因耐药细菌导致的感染-的发生率的快速增加已经重新引起了对研发新类型抗生素的关注。已经显示出作为有用的抗生素活性剂的一类化合物为环状酯肽类。值得注意的大量环状酯肽类为下列文献中所述的A21978C脂肽类例如美国专利RE 32,333；RE 32,455；RE 32,311；RE 32,310；4,482,487；4,537,717；5,912,226；6,911,525；和6,794,490；以及国际专利申请WO01/44272；WO01/44274；和WO01/44271。 另外，美国专利US4,994,270；US5,039,789；和US5,028,590中所述的A54145类化合物还显示具有抗生素活性。 达托霉素，也称作LY146032由与连接环10-氨基酸肽的三-氨基酸链的N-末端色氨酸连接的正-癸酰基侧链组成。达托霉素在体外和体内对临床相关的导致严重和威胁生命的疾病的革兰氏阳性菌具有有效的杀菌活性。这些细菌包括；耐药病原体，诸如万古霉素-抗性肠球菌(enterococci)(VRE)、甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、糖肽中间体敏感性金黄色葡萄球菌(GISA)、万古霉素-抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)、凝固酶-阴性葡萄球菌(staphylococci)(CNS)和青霉素抗性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(PRSP)，对它们而言几乎没有治疗的选择。例如，参见Tally等，1999，Exp.Opin.Invest.Drugs 81223-1238。 尽管现存抗菌剂已经显示了希望，但是对新抗生素仍然存在不断需求。许多病原体反复接触常用的抗生素。这种接触已经导致变种抗菌菌株对广谱抗生素的选择。因耐药机制导致的抗生素功效和有效性的丧失使得抗生素无效并且最终可以产生一些实际上无法治疗的威胁生命的感染。对于即将进入市场的新抗生素，病原体可能对这些新药发生耐药性或中度耐药性，实际上产生了对于对抗这些新出现的菌株的新抗菌剂持续的需求。此外，表现出杀菌活性的化合物提供了超过目前抑菌化合物的优点。因此，可以预计新的抗菌剂不仅可用于治疗“天然”病原体，而且可以治疗中度耐药病原体和耐药病原体，因为该病原体从未接触该新抗菌剂。新抗菌剂可以表现出对不同类型病原体的差别有效性。 专利技术概述 本专利技术提供了对广谱细菌，包括耐药菌，具有抗菌活性的新化合物和制备这些化合物的方法。 本专利技术在一个方面中提供了式I的化合物 及其盐；其中 a)R2为氨基酸侧链， 或 b)R2*为H或可选地R2与R2*形成5或6元杂环； c)R3为 或非蛋白质原的氨基酸侧链； d)R5为H或甲基； e)R5*为H或来源于N-甲基氨基酸的氨基酸侧链。或者，R5与R5*形成5或6元杂环； f)R6为甲基或 g)R8为氨基酸侧链、甲基、 或 h)R8*为H或可选地R8与R8*形成5或6元杂环； i)R9为 或被至少一种羧酸取代的氨基酸侧链； j)R11为氨基酸侧链、甲基、 或 k)R11*为H或可选地R11与R11*形成5或6元杂环； l)R12为H或CH3 m)R13为CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH3， 或 且 n)R1、R6*和R8**各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基。 本专利技术在另一个方面中提供了式F1的化合物 及其盐；其中 a)R8为氢， 或 b)R11为甲基， 或 c)R12为H或CH3； d)R13为CH(CH3)2，CH(CH2CH3)CH3， 或 且 e)R1和R6*各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基； 本专利技术在另一个方面中提供了式F2的化合物 及其盐；其中 a)R8为氢、甲基、 或 b)R12为H或CH3； c)R13为CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH3 或 且 d)R1、R6*和R8**各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基； 本专利技术在另一个方面中提供了式F3的化合物 及其盐；其中 a)R8为氢、 或 b)R11为甲基、 或 c)R12为H或CH3；且 d)R1、R6*和R8**各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基。 本专利技术在另一个方面中提供了式F4的化合物 及其盐；其中 a)R8为氢、甲基、 或 b)R11为甲基或 c)R12为H或CH3；且 d)R1、R6*和R8**各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基。 本专利技术在另一个方面中提供了式F5的化合物 及其盐；其中 a)R8为氢、甲基、 或 b)R11为甲基、 或 且 c)R1、R6*和R8**各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、NH-氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基。 本专利技术在另一个方面中提供了式F6的化合物 及其盐；其中 a)R8为 或 b)R9为 或 c)R11为甲基、 或 d)R12为H或CH3；且 e)R1为氨基、单取本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，包含式Ｆ１１的化合物及其盐：＊＊＊（Ｆ１１）其中：ａ）Ｒ↑［１３＊］为Ｈ或ＣＨ↓［３］；且ｂ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［６＊］各自独立为氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、ＮＨ－氨基保护基、酰氨基、脲基、胍基、氨基甲酰基、磺氨基、硫代酰氨基、硫脲基、亚氨基氨基或膦氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪伦C亚历山大，理查德H巴尔茨，保罗布赖恩，玛丽弗朗索瓦科菲特勒盖尔，萨沙多科尔，贺晓蔚，维迪亚库尔卡尼，克里斯托弗莱泰瑟，维维安PW米奥，基恩T古扬，伊恩B帕尔，丹尼尔里茨，张艳芝，
申请(专利权)人：丘比斯特药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]