一种喹诺酮类药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，（Ⅰ）式中各基团定义如权利要求书所示。式（Ⅰ）化合物可以做为制备喹诺酮类抗感染类药物，如普卢利沙星的中间体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及喹诺酮类药物中间体的制备方法。
技术介绍
氟喹诺酮类抗菌药物为最新一代的广谱抗菌药，在临床上有着广泛的应用。普卢利沙星是由日本新药公司和明治制果公司共同研制开发研究的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年7月31日获准在日本上市。其对革兰氏阳性菌和阴性菌都有很好的活性，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌活性远远超过其他沙星类药物，也超过目前上市的其它抗生素药物；且口服吸收好，反复给药在体内无蓄积性，副作用的发生率为3.5％。鉴于上述优点，开发研制普卢利沙星能够取得较大的经济效益和社会效益。在普卢利沙星的合成中，式(II)化合物为重要中间体。如何由开链化合物经由简单高效的反应得到苯并吡啶环的结构，成为合成该喹诺酮类药物的关键步骤。本专利技术提供了一种简单、高效的由开链化合物合成式(I)化合物的方法。已发表的文献及专利报道中，式(I)化合物的制备方法有以下几种1.在高沸点溶剂，如二苯醚中，240℃下反应5分钟，然后将反应液冷却，所得溶液经柱层析纯化得到产品，收率58％(Journal ofMedicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.25)。2.在二甲苯中回流反应3小时后，冷却，加入正己烷冷却析晶，过滤，收集固体，收率79％(J.Heterocyclic Chem.，34，1773，1997)。以上两种方法中，第一种反应温度较高，因此原料反应比较完全，且反应时间短；但是后处理过程不可取，反应收率低，而且其使用的反应介质二苯醚的成本较高；第二种在二甲苯中闭环的方法经实际操作验证，反应时间较长，且原料反应不完全。同时考虑到环保要求，此工艺也不完全可取。基于以上原因，我们致力于寻找一种新的反应介质来实现这个反应，这直接促成了本专利技术的产生。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种简单、高效、低成本的式(I)化合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法， 其中，R和X基团定义同上。本专利技术的制备方法操作简单，其流程为将式(II)化合物和工业白油混和搅拌升温至100～300℃之间(最好在180～200℃之间)，反应4～14小时(优选6～8小时)。反应完毕，冷却，充分析晶。抽滤，所得固体用石油醚搅拌洗涤，抽滤收集产品，得到式(I)化合物。本专利技术的方法有如下优点1.反应中所用介质为工业白油，成本低廉，毒性小；2.反应温度为180～200℃，相对于以二苯醚为反应介质而言，更容易操作；3.反应的后处理过程简单，不需要加入其它试剂进行结晶或进行柱层析纯化等操作；4.原料反应程度高，反应物可以完全转化为目际产物。以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例实施例1 制备6，7-二氟-4-羟基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯1升的三口瓶中，加入(3，4-二氟苯基)氨基(巯基乙基)亚甲基丙二酸二乙酯150.0g，工业白油400ml，搅拌升温至约190℃，保持温度反应6小时。TLC检测反应完毕，停止加热。反应液室温冷却，析出黄色晶体。充分析晶后，将反应液抽滤，滤饼用400ml石油醚搅拌洗涤。抽滤，得黄色固体6，7-二氟-4-羟基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯98.1g，产率75.0％。熔点127.1～129.2℃。实施例2 制备6-氟-7氯-4-羟基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯1L三口瓶中，加入(3-氯-4-氟苯基)氨基(巯基乙基)亚甲基丙二酸二乙酯150.0g，工业白油400ml，搅拌升温至190℃反应。保持反应6小时，TLC检测反应完全。停止加热，反应液室温冷却，析出黄色晶体，充分结晶后，将反应液抽滤。滤饼用400ml石油醚搅拌洗涤，抽滤，收集固体，得到黄色固体6-氟-7氯-4-羟基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯103.0g，产率78.0％。熔点133.7～136.0℃。参考例(参考文献J.Heterocyclic Chem.，34，1773，1997操作)参考例 制备6-氟-7氯-4-羟基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯2升三口瓶中，加入(3-氯-4-氟苯基)氨基(巯基乙基)亚甲基丙二酸二乙酯150g，二甲苯750ml，升温回流反应24小时。冷却至～60℃左右，加入100ml正己烷冷却结晶。抽滤，得淡黄色晶体92.4g，产率70.0％。熔点133.9～136.0℃。权利要求1.一种式(I)化合物的制备方法 其中R为氢或C1-4的烷基；X为卤素。该方法特征为由式(II)化合物 其中R和X的基团定义同式(I)。经一步高温闭环反应，合成式(I)化合物。2.权利要求1所述的方法，其中闭环反应的反应介质为工业白油，其中优选沸程为250～350℃，更优选沸程约为280～300℃。3.权利要求1的方法，其中反应温度为100～300℃，优选反应温度为180～200℃。4.权利要求1的方法，其中反应时间为4～14小时，优选反应时间为6～8小时。5.权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为(3，4-二氟苯基)氨基(巯基乙基)亚甲基丙二酸二乙酯。全文摘要本专利技术涉及式(I)化合物的制备方法，(I)式中各基团定义如权利要求书所示。式(I)化合物可以做为制备喹诺酮类抗感染类药物，如普卢利沙星的中间体。文档编号C07D215/56GK1603311SQ0313471公开日2005年4月6日 申请日期2003年9月29日 优先权日2003年9月29日专利技术者刘昆, 张志强, 高雪松 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物的制备方法：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ为氢或Ｃ↓［１－４］的烷基；Ｘ为卤素。该方法特征为：由式（Ⅱ）化合物：＊＊＊（Ⅱ）其中：Ｒ和Ｘ的基团定义同式（Ⅰ）。经一步高温 闭环反应，合成式（Ⅰ）化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘昆，张志强，高雪松，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]