【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及脂质混合物以及含该脂质混合物的均匀可过滤磷脂悬浮物的制备方法,这种悬浮物可用作超声造影剂。
技术介绍
磷脂造影剂的生产可以分为以下步骤(1)制备脂质混合物;(2)混匀所述本体溶液(bulk solution),包括脂质混合物在基本水介质中水合和分散产生脂质悬浮物;(3)经除菌过滤器过滤所述本体溶液从而使得所述悬浮物不含微生物污染物;(4)在受控无菌区将所述无菌悬浮物分配装入各个管制瓶中;(5)把所分装的管制瓶载入冷冻干燥器室以用全氟丙烷气(PFP)替代管制瓶上部气体;(6)将气体交换后密封的管制瓶转移至高压灭菌器以进行最后的灭菌。在该方法中有三个主要障碍(1)所述脂质混合物的均匀性;(2)所述脂质混合物的水合作用;(3)所述悬殊浮物的均匀性和颗粒大小;以及(4)所述悬浮物经除菌过滤器无菌过滤。通常将需要的脂质溶解或悬浮于合适的水溶剂或非水溶剂体系中,然后经冷冻或蒸馏减少体积,从而生产磷脂混合物。理想的是,该方法生产高度的含量均匀性和高纯度的混合固体物。然而,尽管在小的实验室规模可较好实施,但是该简单方法一旦扩大到生产规模的量时常常是有问题的。难点包括(1)在溶剂去除步骤中保持含量的均匀性(由于不同溶解度引起的);(2)保持纯度(当使用水时由于水解副反应引起的常见问题);(3)提高纯度;(4)最小化溶剂体积;和(5)回收最后的固体(例如从大反应器刮出固体不是可行的)。生产脂质混合物后,最后的混合通常包括把所述混合物加入水介质中。因为磷脂是疏水性的并难溶于水,所以磷脂或脂质混合物直接加入水溶液中引起所述脂质粉聚合形成非常难以分散的团块。因此,所述水 ...
【技术保护点】
一种制备磷脂悬浮物的方法,包括: (1)使磷脂混合物与非水溶剂接触,由此使所述磷脂混合物基本上溶解于所述非水溶剂中,以及 (2)使得自步骤(1)的溶液与水溶液接触形成脂质悬浮物。
【技术特征摘要】
US 1998-1-14 60/071,3321.一种制备磷脂悬浮物的方法,包括(1)使磷脂混合物与非水溶剂接触,由此使所述磷脂混合物基本上溶解于所述非水溶剂中,以及(2)使得自步骤(1)的溶液与水溶液接触形成脂质悬浮物。2.按照权利要求1的方法,其中所述非水溶剂选自丙二醇、乙二醇和聚乙二醇300。3.按照权利要求2的方法,其中所述非水溶剂是丙二醇。4.按照权利要求2的方法,其中所述脂质混合物包括(a)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱;(b)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸一钠盐;和(c)N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-磷脂酰乙醇胺一钠盐。5.按照权利要求2的方法,其中所述非水溶剂在与所述脂质混合物接触前加热至温度约30-70℃。6.按照权利要求5的方法,其中所述非水溶剂在与所述脂质混合物接触前加热至温度约50-55℃。7.按照权利要求2的方法,其中脂质混合物与非水溶剂的比率为每mL非水溶剂约含5mg脂质混合物至约15mg/mL。8.按照权利要求7的方法,其中脂质混合物与非水溶剂的比率约为10mg/mL。9.按照权利要求2的方法,其中在步骤(2)中,所述水溶液选自水、盐水、盐水/甘油混合物和盐水/甘油/非水溶剂混合物。10.按照权利要求9的方法,其中所述水溶液是盐水和甘油的混合物。11.按照权利要求9的方法,其中所述水溶液是盐水、甘油和丙二醇的混合物。12.按照权利要求11的方法,其中存在氯化钠6.8mg/mL,存在甘油0.1mL/mL,存在丙二醇0.1mL/mL以及存在所述脂质混合物约0.75-1.0mg/mL。13.按照权利要求12的方法,其中存在脂质混合物0.75mg/mL。14.按照权利要求12的方法,其中存在脂质混合物1.0mg/mL。15.按照权利要求2的方法,其中在步骤(2)中,所述水溶液在与得自步骤(1)的溶液接触以前加热至温度约45-60℃。16.按照权利要求15的方法,其中所述水溶液在与得自步骤(1)的溶液接触前加热至温度约50-55℃。17.按照权利要求1的方法,其中所述方法还包括(3)加热得自步骤(2)的脂质悬浮物至温度约等于或高于存在于所述悬浮物中的脂质的凝胶到液晶的最高相变温度。18.按照权利要求17的方法,其中在步骤(3)中,所述脂质悬浮物加热至温度至少约67℃。19.按照权利要求17的方法,其中所述方法还包括(4)所述脂质悬浮物通过无菌过滤器过滤。20.按照权利要求19的方法,其中在步骤(4)中,用两根无菌过滤柱进行过滤。21.按照权利要求20的方法,其中在步骤(4)中,所述除菌过滤柱的温度约70-80℃。22.按照权利要求21的方法,其中在步骤(4)中,使用0.2μm的亲水性滤膜。23.按照权利要求19的方法,其中所述方法还包括(5)将得自步骤(4)的过滤的溶液分装入管制瓶中。24.按照权利要求23的方法,其中所述方法还包括(6)用全氟烃气替换得自步骤(5)的管制瓶上部的气体。25.按照权利要求24的方法,其中所述全氟烃气为全氟两烷。26.按...
【专利技术属性】
技术研发人员:PK许,JE比肖普,小ES马德里加,
申请(专利权)人:杜邦药品公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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