丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法。本发明专利技术先采用薄膜分散法制备丹参酮脂质体混悬液，然后在一定条件下喷雾干燥，通过调整喷雾干燥的条件来控制干燥粒子粉末的形貌，所获得的丹参酮前体脂质体粉末制剂具有良好的球形外观和一定的流动性，不仅可以达到提高丹参酮生物利用度的目的，还可解决使丹参酮脂质体贮存过程中的稳定性问题。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种天然药物有效成分脂质体制剂，尤其涉及一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，以及该粉末制剂的制备方法。丹参酮(tanshinone)为一种从中草药丹参中提取的脂溶性有效成分，为一种天然提取物，不仅具有天然抗氧化性、心血管药理作用以及抗菌消炎作用，还具有明显的抗肿瘤作用(梁勇，羊裔明，袁淑兰。丹参酮药理作用及临床应用研究进展。中草药。2000,31(4):304-306)。然而，丹参酮为难溶性药物。经小白鼠耐缺氧模型筛选，仅隐丹参酮稍有活性，但经冠心临床观察，效果不明显，将丹参酮的两个主要化学成分丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA，分别给动物连续给药一个月，结果仍未见效(钱名望，杨保津，顾文华，等。丹参有效成分的研究。化学学报。1978,36(3):199-205)。脂质体作为一种新的药物载体，能使药物靶向于特定的组织，激活机体自身的免疫功能，改变药物在体内的分布，并对易氧化水解的药物具有保护作用，能延缓药物的释放，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。但是，脂质体以溶液状态存在时具有不稳定的缺陷，如脂质体的氧化水解、粒子的聚集、溶液的分层、药物的渗漏等，大大限制了其作为药物载体的应用。前体脂质体是指一种干燥的具有良好流动性的粉末，应用前与水水合即可分散成等张的脂质体，这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题，为工业化生产奠定了基础(陆彬。药物新剂型与新技术。北京人民卫生出版社，1998)。前体脂质体的制备方法主要有冷冻干燥法、喷雾干燥法(Goldbach P,Brochart H,Stamm A.Spray-Dfying of liposomes for a pulmonaryadministration.Ⅰ.Chemical stability of phospholipids.Drug Der IndPharm,1993,19(19):261l-2622;Goldbach P,Brochart H,Stamm A.Spray-Drying ofliposomes for a pulmonary administration.Ⅱ.Retention of encapsulated materials.Drug Der Ind Pharm,1993,19(19):2623-2636)，等。其中喷雾干燥法干燥时间短，成本低，是一种可以工业化生产的方法。本专利技术的目的之一在于提供一种具有良好外观和流动性的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，不仅可以达到提高丹参酮生物利用度的目的，还可解决使丹参酮脂质体贮存过程中的稳定性问题。本专利技术的目的之二在于公开上述丹参酮前体脂质体微球制剂的制备方法，尤其是喷雾干燥方法。本专利技术的构思是这样的本专利技术先采用薄膜分散法制备丹参酮脂质体混悬液，然后在一定条件下喷雾干燥，通过调整喷雾干燥的条件来控制干燥粒子粉末的形貌。丹参酮脂质体处方组成尽可能采用价格低廉的产品，以降低成本。实现本专利技术的技术方案如下本专利技术所说的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂为一组合物，其组分和含量包括丹参酮 0.1～6％磷脂30～60％胆固醇 5～40％聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 5～40％支持剂 5～40％以上均为质量百分比。所说的丹参酮为中草药丹参提取物，该提取物的提取方法可见文献“雷其云，朱新民，朱素琴，等。丹参酮治疗宫颈糜烂111例的疗效。陕西新医药，1984,13(3):61-62”。所说的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸中的一种，优选的为大豆卵磷脂；所说的支持剂为蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、山犁醇，优选的为蔗糖。采用的胆固醇和聚乙烯吡咯烷酮的量增多，脂质体对丹参酮的包封率就相对增高，胆固醇和聚乙烯吡咯烷酮的量增多还使稳定性也相对增加；支持剂的量增多，丹参酮前体脂质体更容易水合而重建脂质体，重建的脂质体的团聚现象减少，粒度和形貌更容易恢复到原脂质体的状态。然而，从经济角度考虑，所采用的脂质膜材、聚乙烯吡咯烷酮和支持剂的量越多，成本也就越高。因此，上述组合物的比例最好为丹参酮 0.1～6％磷脂 30～50％胆固醇 5～25％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5～30％支持剂 5～25％以上均为质量百分比。上述丹参酮前体脂质体球形粉末制剂的制备包括如下步骤(1)丹参酮脂质体混悬液的制备按比例将丹参酮、磷脂和胆固醇共同溶于有机溶剂如氯仿、甲醇等及其混合溶液中，过滤，滤液收集于圆底烧瓶中，减压旋转蒸发除去有机溶剂成薄膜，真空干燥后，加入pH=5.0～8.0的磷酸盐缓冲液，浸泡2～10小时，然后在氮气流下高速搅拌或超声波处理或加压挤出，并向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的聚乙烯吡咯烷酮和支持剂，若采用高速搅拌或超声波处理的脂质体则可进一步用φ0.05μm～φ5μm微孔滤膜过滤。所得混悬液滤在氮气保护下罐封，即得丹参酮脂质体混悬液；(2)丹参酮脂质体混悬液喷雾干燥将丹参酮脂质体混悬液通过喷雾干燥设备喷雾干燥，干燥条件如下进风温度为90～160℃，进料速度为10～100mL/min，雾化盘转速为20～50Hz，旋风分离器压差为50mmH2O。喷雾干燥后所获得的产物即为本专利技术的丹参酮前体脂质体微球制剂。采用上述配比和制备方法所获得的丹参酮前体脂质体微球粉末制剂粉末粒子呈均匀的球形，表面光滑，当其再水合时能够重新分散(或重建)成粒度和形态与原混悬液中的脂质体无显著差别的脂质体，而且丹参酮的包封率较高，喷雾干燥过程不影响丹参酮的包封率，丹参酮和脂质体膜材在喷雾过程中未发生明显的氧化和水解。其评价方法以及丹参酮和脂质膜材在喷雾干燥过程中的稳定性评价实验是这样的(1)拍摄丹参酮前体脂质体粉末的显微(SEM)照片采用S-250扫描电子显微镜(Cambridge)拍摄，工作条件为样品干撒于样品盖上，喷金。(2)测定丹参酮原脂质体混悬液和前体脂质体水合重建的脂质体的粒度分布取脂质体混悬液适量，稀释若干倍后，采用LS230型粒度仪(Coulter公司)检测脂质体的粒度分布。(3)拍摄丹参酮前体脂质体水合重建的脂质体的显微(TEM)照片将水合重建的脂质体混悬液点样于铜网上，用2.5％的磷钨酸负染后，用滤纸吸干染液，然后用透射电子显微镜观察并照相。(4)丹参酮前体脂质体对丹参酮的包封率精确吸取脂质体混悬液5mL，采用TL-100型低温超速离心机(Beckman公司)低温超速离心3h。然后精确吸取上清液3mL，用乙酸乙酯6mL、6mL、5mL分三次提取。提取液在氮气流下挥干，残留固形物用无水乙醇溶解，然后高速离心，于波长为268nm处测定离心后乙醇溶液的吸光度，将测定值代入丹参酮标准曲线回归方程C=11.85094-0.1121(r=0.9998)(式中，C为丹参酮浓度，单位为μg/mL，A为丹参酮的吸光度。该标准曲线是以无水乙醇为丹参酮溶剂，并以无水乙醇为空白对照测得的。可参见文献“银又新。微波辅助提取丹参中有效成分丹参酮的研究。华东理工大学硕士论文。199本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，其特征在于组分和含量为：丹参酮 ０．１～６％磷脂 ３０～６０％胆固醇 ５～４０％聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ） ５～４０％支持剂 ５～４０％以上均为质量百分比；所说的丹参酮为中草药丹参 提取物；所说的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、１－硬脂酰－２－棕榈酰磷脂酰胆碱，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘 油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸中的一种；所说的支持剂为糖类，包括蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖或山犁醇中的一种。

【技术特征摘要】
1．一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，其特征在于组分和含量为丹参酮 0.1～6％磷脂 30～60％胆固醇 5～40％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5～40％支持剂 5～40％以上均为质量百分比；所说的丹参酮为中草药丹参提取物；所说的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸中的一种；所说的支持剂为糖类，包括蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖或山犁醇中的一种。2．如权利1所述的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，其特征在于组分和含量为丹参酮 0.1～6％磷脂 30～50％胆固醇 5～25％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5～30％支持剂 5～25％以上均为质量百分比。3．如权利1所述的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，其特征在于磷脂为大豆卵磷脂，支...

【专利技术属性】
技术研发人员：储茂泉，古宏晨，刘国杰，
申请(专利权)人：上海博纳科技发展有限公司，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]