【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及借助负载有大分子的特殊设计的、高适应性的载体将该大分子运输通过鼻粘膜。制备这类制剂的一个目的是实现非侵入性全身输送治疗性多肽、蛋白质和其它大分子；另一个目的是利用鼻腔进入机体然后到达脑部以偶尔克服血液-脑屏障。第三个目的是通过鼻内给予抗原或变应原，实现成功的保护性或致耐受性免疫接种。在本说明书整个篇幅中引述了数篇文献。本文引用的每一份文献(包括生产商说明书等)均纳入本文作为参考；然而，这并不是承认所有引用的文献的确是本专利技术的现有技术。另外纳入本文作为参考的还有以IDEA AG名义提交的名称为“通过皮肤的非侵入性接种”的待批申请的全部公开内容。在过去的10年中，经鼻输送已经被广泛使用并反复讨论作为全身输送药物、尤其是输送通常必须注射的肽和蛋白质的备选方案。经鼻输送吸引人的另一个理由是鼻输送避免了首先通过肝的作用(尽管在鼻腔内的降解问题产生了假的初次通过效果)(Sarkar，1992)。后一困难促进了对化学或重组结构肽或蛋白质的修饰，以提高其稳定性，最大程度地减小大分子在鼻中的酶促断裂(Wearley，1991)。一些早期的评论家(Illum，1991；Wearley，1991)预计吸收增强剂支持的经鼻肽输送将为蛋白质和肽治疗剂的给药提供方便有效的方法。然而，更近期的研究者则抱不太乐观的态度(Harris，1993)。经鼻输送的肽代谢迅速和非线性药物动力学(Wearley，1991)是其部分原因。其它原因是鼻粘膜表现出的解剖学和时间上的屏障(Sarkar，1992)，尤其是目前用于鼻输送的大多数(如果不是全部)方法有不能忍受的副作用。这对于以产...
【技术保护点】
穿透剂作为药物活性化合物、抗原、变应原、抗原混合物和／或变应原混合物经鼻给药的载体的用途，该穿透剂以微小液滴形式悬浮或分散于溶剂中，这些液滴被一层或数层具有聚集趋势的至少两种不同物质或一种物质的两种不同形式的膜状包衣包围，所述物质或物质形式在较佳的水性液体介质中的溶解度相差至少１０倍，从而使较易溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径、或由所述两种物质或所述一种物质两种形式组成的异质团聚体的平均直径小于较难溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径，和／或其中较易溶解的组分有使穿透性液滴增溶的趋势，且其中该组分的含量高达使液滴增溶所需浓度的９９％（摩尔）或对应于非增溶液滴中的饱和浓度的９９％（摩尔），两者取高者，和／或其中在膜状包衣周围的液滴的弹性变形能量比血红细胞或具有液体脂族链的磷脂双层低至少５倍，更佳的低至少１０倍，理想的是低１０倍以上。
【技术特征摘要】
EP 1999-1-27 99101480.41.穿透剂作为药物活性化合物、抗原、变应原、抗原混合物和/或变应原混合物经鼻给药的载体的用途，该穿透剂以微小液滴形式悬浮或分散于溶剂中，这些液滴被一层或数层具有聚集趋势的至少两种不同物质或一种物质的两种不同形式的膜状包衣包围，所述物质或物质形式在较佳的水性液体介质中的溶解度相差至少10倍，从而使较易溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径、或由所述两种物质或所述一种物质两种形式组成的异质团聚体的平均直径小于较难溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径，和/或其中较易溶解的组分有使穿透性液滴增溶的趋势，且其中该组分的含量高达使液滴增溶所需浓度的99％(摩尔)或对应于非增溶液滴中的饱和浓度的99％(摩尔)，两者取高者，和/或其中在膜状包衣周围的液滴的弹性变形能量比血红细胞或具有液体脂族链的磷脂双层低至少5倍，更佳的低至少10倍，理想的是低10倍以上。2.穿透剂在制备经鼻给药的药物，较佳的是疫苗组合物中作为载体的用途，该穿透剂以微小液滴形式悬浮或分散于溶剂中，这些液滴被一层或数层具有聚集趋势的至少两种不同物质或一种物质的两种不同形式的膜状包衣包围，所述物质或物质形式在较佳的水性液体介质中的溶解度相差至少10倍，从而使较易溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径、或由所述两种物质或所述一种物质两种形式组成的异质团聚体的平均直径小于较难溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径，和/或其中较易溶解的组分有使穿透性液滴增溶的趋势，且其中该组分的含量高达使液滴增溶所需浓度的99％(摩尔)或对应于非增溶液滴中的饱和浓度的99％(摩尔)，两者取高者，和/或其中在膜状包衣周围的液滴的弹性变形能量比血红细胞或具有液体脂族链的磷脂双层低至少5倍，更佳的低至少10倍，理想的是低10倍以上。3.穿透剂与药物活性组分或变应原或抗原联合用于制备可经鼻给药的药物组合物的用途，该穿透剂以微小液滴形式悬浮或分散于溶剂中，这些液滴被一层或数层具有聚集趋势的至少两种不同物质或一种物质的两种不同形式的膜状包衣包围，所述物质或物质形式在较佳的水性液体介质中的溶解度相差至少10倍，从而使较易溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径、或由所述两种物质或所述一种物质两种形式组成的异质团聚体的平均直径小于较难溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径，和/或其中较易溶解的组分有使穿透性液滴增溶的趋势，且其中该组分的含量高达使液滴增溶所需浓度的99％(摩尔)或对应于非增溶液滴中的饱和浓度的99％(摩尔)，两者取高者，和/或其中在膜状包衣周围的液滴的弹性变形能量比血红细胞或具有液体脂族链的磷脂双层低至少5倍，更佳的低至少10倍，理想的是低10倍以上，所述药物组合物用于治疗感染性疾病、内分泌失调、较佳的是垂体功能衰退、糖尿病、甲状腺机能亢进、甲状腺炎、最佳的是Hashimoto′s甲状腺炎、亚急性甲状腺炎；肾上腺疾病，较佳的是Addison′s疾病、继发性肾上腺机能不全、Cushing′s综合征；肠胃道疾病，较佳的是Crohn′s疾病、结肠炎；出血性疾病，较佳的是血友病、白细胞减少症、高嗜酸性综合征；肌肉骨骼和结缔组织疾病，较佳的是类风湿性关节炎、Sjgren′s综合征、Bechet′s综合征、狼疮、硬皮病、多肌炎/皮肌炎、风湿性多肌痛和暂时性关节炎、结节性动脉周围炎、Wegener′s肉芽肿病、混合型结缔组织疾病、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、Paget′s疾病、坐骨神经痛、粘液囊炎、肌腱炎或腱鞘炎、上髁炎、纤维肌痛、嗜酸性面部炎；神经性疾病，较佳的是疼痛、呃逆、晕眩、癫痫发作疾病、睡眠失调、暂时性缺血性发作、脊髓损伤、脱髓鞘病、神经根疾病、重症肌无力；肿瘤疾病；精神疾病，较佳的是药物依赖性、神经官能症、心境障碍、精神分裂疾病、妄想疾病；和/或用于妇科领域，较佳的是治疗痛经、绝经、慢性排卵停止、卵巢早衰、子宫内膜异位、不育；和/或用于免疫学领域，较佳的是移植物排斥、脱敏、变应原免疫治疗或预防性疫苗接种。4.一种经鼻给药的药物组合物，它包含载体，该载体是以微小液滴形式悬浮或分散于溶剂中的穿透剂，这些液滴被一层或数层具有聚集趋势的至少两种不同物质或一种物质的两种不同形式的膜状包衣包围，所述物质或物质形式在较佳的水性液体介质中的溶解度相差至少10倍，从而使较易溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径、或由所述两种物质或所述一种物质两种形式组成的异质团聚体的平均直径小于较难溶解的物质或物质形式的均质团聚体的平均直径，和/或其中较易溶解的组分有使穿透性液滴增溶的趋势，且其中该组分的含量高达使液滴增溶所需浓度的99％(摩尔)或对应于非增溶液滴中的饱和浓度的99％(摩尔)，两者取高者，和/或其中在膜状包衣周围的液滴的弹性变形能量比血红细胞或具有液体脂族链的磷脂双层低至少5倍，更佳的低至少10倍，理想的是低10倍以上，所述组合物还包括药物活性组分、变应原、抗原、抗原混合物和/或变应原混合物。5.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中药物活性组分是肾上腺皮质抑制药、肾上腺素抑制药、雄激素或抗雄激素、抗寄生虫药、合成代谢药、麻醉药或止痛药、回苏药、抗变应药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗哮喘药和/或支气管解痉药、抗生素、抗感染剂、抗抑郁药和/或抗精神病药、抗糖尿病药、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤溶药、抗抽搐药或抗胆碱能药、酶、辅酶或对应的酶抑制剂、抗组胺药(及其组合)或抗高渗药、抗低渗药、抗凝血药、抗霉菌药、抗肌无力药、和抗阿尔茨海默疾病或帕金森疾病的药物、ACS治疗药、消炎药、解热药、抗风湿性药、抗脓毒药、呼吸回苏药或呼吸刺激剂、支气管扩张药、强心药、化疗药、冠状动脉扩张药、细胞抑制药、利尿药、神经节封闭药、促糖皮质激素、抗流动药、止血药、安眠药、免疫球蛋白或其片段或任何其它免疫活性物质，如免疫调节剂、生物活性碳水化合物(衍生物)、避孕药、抗偏头痛药、皮质醇、肌肉驰缓药、麻醉药、神经治疗药、(多)核苷酸、安定药、神经传递介质、(多)肽(衍生物)，鸦片制剂、眼药、拟(副)交感神经药或抗(副)交感神经药、蛋白质(衍生物)、牛皮癣/神经性皮炎药、扩瞳药、精神刺激药、鼻药、诱导睡眠药、镇静药、解痉药、结核菌抑制药、泌尿药、血管收缩药或血管扩张药、病毒抑制药、伤口愈合物质、酒精滥用制剂、抗惊厥剂、抗肿瘤药、抗风湿性药、食欲抑制药、生物学应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护药、心血管药、中枢神经系统刺激药、酶、勃起机能不良治疗药、促生育药、肠胃道药、痛风制剂、激素、高血钙治疗药、低血钙治疗药、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病产品、多发性硬化治疗药、肌肉驰缓药、营养剂、眼用制剂、骨质疏松制剂、耳用制剂、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗药、呼吸性制剂，镇静剂和安眠药、皮肤和粘膜药、戒烟辅助药、抗交感神经药、震颤药、尿路药、阴道药、晕眩药、免疫活性物质(如免疫调剂剂，如细菌提取物或细胞壁组分，如霍乱毒素、不耐热毒素、单磷酸脂质A或细胞因子诱导剂，或激素如胸腺素、胸腺肽、胸腺生成素，或植物免疫刺激剂如海胆亚目的根、赝靛的根、白色雪松叶尖的提取物，或合成的免疫调剂剂如喹啉衍生物、合成的肽类、嘧啶、脂肽类或细胞因子类或免疫抑制剂，以及信号转导抑制剂如环孢菌素A、FK506、FTY720、雷帕霉素)，或上述制剂活性的抑制剂(拮抗剂)或促进剂(激动剂)，或所述活性物质的任何组合。6.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中抗原衍生自病原体。7.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中所述病原体属于胞外细菌，包括形成脓的球菌，如葡萄球菌属和链球菌属、革兰阴性菌如脑膜炎球菌和淋球菌属、奈瑟菌属、革兰阴性菌，包括肠微生物如大肠杆菌、沙门菌、志贺氏菌、假单胞菌、白喉杆菌、百日咳博德特菌和革兰阳性菌(如鼠疫杆菌，BCG)，尤其是厌氧菌，如梭菌属(破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、诺氏梭菌、腐烂梭菌)；在宿主细胞内生存并复制的细菌和病毒，包括分支杆菌(如结核杆菌)和单核细胞增生李斯特菌，逆转录病毒和腺病毒，包括但不局限于肝炎病毒、(人)免疫缺陷病毒、疱疹病毒、天花(禽痘)病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和脊髓灰质炎病毒、巨细胞病毒、鼻病毒等，在宿主细胞内繁殖的真菌，寄生虫，包括动物寄生虫，如原生动物和蠕虫，以及外寄生物，如蜱和螨，或布鲁菌属(如马尔他布鲁菌、流产布鲁菌、猪布鲁菌、狗布鲁菌、木鼠布鲁菌、羊布鲁菌)、霍乱病原体(例如霍乱弧菌)、嗜血菌属如伴放线菌素嗜血菌、大叶性肺炎嗜血菌以及引发副伤寒、鼠疫、狂犬病、破伤风和风疹疾病的病原体，或引起不一定要由微生物感染引起的动物或人体各种肿瘤形成、自身免疫疾病和其它病理学状况的真核细胞或其部分。8.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中抗原以纯化的形式或甚至更佳的以纯的形式使用。9.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中抗原是肝炎病毒、(人)免疫缺陷病毒、疱疹病毒、天花(禽痘)病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和脊髓灰质炎病毒、巨细胞病毒、鼻病毒等，在宿主细胞内繁殖的真菌，寄生虫，包括动物寄生虫如原生动物和蠕虫，以及外寄生物如蜱和螨，或布鲁氏菌属、包括霍乱病原体、嗜血菌属以及引发副伤寒、鼠疫、狂犬病、破伤风和风疹疾病的病原体，或引起并非由微生物感染所致的动物或人体各种肿瘤的形成、自身免疫疾病和其它病理学状况的真核细胞或其部分。10.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中变应原是内源或异源的、微生物、动物或植物来源的物质，或是属于人造的和/或刺激性无机物质种类，或是经机体免疫系统不正确加工或与其接触的人体部分或组分。11.根据权利要求3所述的用途或权利要求4所述的药物组合物，其中变应原属于吸入变应原种类，包括但...
【专利技术属性】
技术研发人员：G切瓦科，A乔普拉，J施蒂伯，
申请(专利权)人：概念股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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