用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物制造技术

本发明专利技术提供经取代的１１－苯基－二苯并吖庚因化合物，这些物质对于哺乳动物细胞增殖是特异性的、强效且安全的抑制剂。这些化合物可用于原位抑制哺乳动物细胞增殖，作为治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病如癌症的治疗方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的经取代的11－苯基－二苯并吖庚因化合物的制作方法1、专利
本专利技术涉及芳香有机化合物，它们是红细胞的Ca2+活化的钾通道(Gardos通道)和/或哺乳动物细胞增殖的特异性、强效和安全的抑制剂。更具体而言，本专利技术涉及能够抑制镰形红细胞之Gardos通道和/或有丝分裂原诱导的哺乳动物细胞增殖的经取代的11-苯基-二苯并吖庚因化合物。所述化合物可用于原位减少镰形红细胞脱水和/或延迟红细胞镰形化或变形的发生，用作治疗或预防镰形细胞疾病的治疗方法。这些化合物还可用于原位抑制哺乳动物细胞的增殖，用作治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的治疗方法。2、专利技术背景在西非识别出镰形细胞疾病已有几个世纪。镰形细胞性贫血和镰形血红蛋白(Hb s)的存在是在分子水平上理解的第一种遗传性疾病。现在已认识到其是β珠蛋白链的第6位处甘氨酸向缬氨酸取代的形态学和临床结果(Ingram,1956,Nature 178792-794)。氨基酸变化以及疾病的源头是单核苷酸取代的后果(Marotta等人，1977,J.Biol.Chem.2525040-5053)。镰形细胞疾病患者死亡的主要原因是由于镰形化细胞所导致的血管闭塞，这又导致急性和慢性形式的疼痛的重复发生，而且还随时间进一步导致器官的损坏。人们早已认识并接受以下观点镰形红细胞在完全脱氧时的变形和扭曲是由于镰形血红蛋白--血红蛋白S(Hb S)的聚合和细胞内凝胶化导致的。Eaton和Hofrichter(1987,Blood 701245)已很好地回顾并讨论了该现象。Hb S的细胞内凝胶化和聚合可在红细胞由血管中通过期间的任何时间时发生。因此，镰形细胞疾病患者中不包含聚合血红蛋白S的红细胞可由微循环中通过，并返回至肺部，不会发生镰形化，而在静脉中镰形化或者在毛细血管中镰形化。发生上述任一事件的可能性是由细胞内凝胶化相对于合适的毛细血管通过时间的延迟时间来决定的(Eaton等人，1976,Blood 47621)。而该延迟时间取决于血红蛋白的脱氧状态，其中脱氧将缩短延迟时间。因此，如果细胞内凝胶化在热动力学上是不可能发生的，或者在静脉氧压下延迟时间超过约15秒，则细胞镰形化将不发生。另外，如果延迟时间在约1-15秒之间，红细胞有可能在静脉中镰形化。但是，如果延迟时间低于约1秒，红细胞将在毛细血管中镰形化。对于在毛细血管内镰形化的红细胞，存在大量可能的引发事件，从对通过时间没有作用，到毛细血管的暂时性闭塞，到可能最终导致周围细胞缺血或梗塞、以及红细胞破坏的更永久性阻断。人们早已认识到，正常红细胞的胞浆包括大约70％的水。水在几毫秒内跨过正常红细胞的膜；但是，随着平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)升高超过约32g/dl，细胞水的丢失导致胞浆粘度呈对数增加。因为胞浆粘度是红细胞变形和镰形化的主要决定因素，所以红细胞的脱水具有显著的流变学和病理学后果。因此，维持正常红细胞的水含量以及可导致水在血液循环中从红细胞中丢失的病理状态的生理学机理是非常重要的。并不令人惊奇的是，调节红细胞脱水已作为治疗镰形细胞疾病的一种重要治疗方法。因为细胞水随细胞内离子浓度的任何渗透压变化而变化，所以保持红细胞的钾浓度是特别重要的(Stuart和Ellory,1988,Brit J.Haematol.691-4)。人们已尝试了许多方法来医治脱水镰形细胞(并由此通过降低血浆的渗透压来减少血红蛋白S的聚合)，并取得了有限成功，其中包括以下方法静脉内灌注蒸馏水(Gye等人，1973,Am.J.Med.Sci.266267-277)；给药抗利尿激素后叶加压素，同时摄入大量的流体，并限制盐(Rosa等人，1980,M.Eng.J.Med.3031138-1143；Charache和Walker等人，1981,Blood 58892-896)；使用莫能菌素以增加镰形细胞的阳离子含量(Clark等人，1982,J.Clin.Invest.701074-1080；Fahim和Pressman,1981,LifeSciences 291959-1966)；静脉内给药柠檬酸西替第尔(cetiedil)(Benjamin等人，1986,Blood 671442-1447；Berkowitz和Orringer,1984,Am.J.Hematol.17217-223；Stuart等人，1987,J.Clin.Pathol.401182-1186)；以及使用己酮可可碱(Stuart等人，1987,J.Clin.Pathol.401182-1186)。医治脱水镰形细胞的其他方法涉及给药咪唑、硝基咪唑、和三唑抗真菌剂如克霉唑(Clotrimazole)(Brugnara等人的第5,273,992号美国专利)。克霉唑是一种包含咪唑的抗真菌剂，对于正常和镰形红细胞的Gardos通道是特异性的强效抑制剂，并可在体外和体内防止镰形细胞的Ca2+依赖性脱水(Brugnara等人，1993,J.Clin.Invest.92520-526；De Franceschi等人，1994,J.Clin.Invest.931670-1676)。当与稳定Hb S的氧构象的化合物复合使用时，克霉唑可诱导小孢子过滤器之阻塞速率的进一步降低，并可减弱不可逆性镰形细胞的形成(Stuart等人，1994,J.Haematol.86820-823)。包含杂芳香咪唑样基团并被认为可通过Gardos通道抑制作用来降低镰形红细胞脱水的其他化合物包括咪康唑、益康唑、布康唑、奥昔康唑和硫康唑。这些化合物都是已知的抗真菌药。已发现其他含咪唑的化合物不能抑制Gardos通道和防止钾的丢失。从上述讨论可以看出，通过阻断Gardos通道来降低镰形红细胞的脱水对于治疗和/或预防镰形细胞疾病是一种非常有用的治疗方法。能够抑制Gardos通道从而作为降低镰形细胞脱水的一种方法的化合物是非常令人希望的，并因而是本专利技术的一个目的。细胞增殖是哺乳动物存在的一个正常部分，而且对于生命本身是必须的。但是，细胞增殖并不总是令人希望的，而且近来已表明细胞增殖是许多致命疾病如癌症、某些皮肤病、炎性疾病、纤维变性病症和动脉粥样硬化症的根源。细胞的增殖关键取决于离子在各种细胞组成之间的受控移动，而且与DNA的合成有关。特异性多肽生长因子与己停止生长的细胞中的特异性受体结合引发一系列早期离子信号，这些信号对于最终导致DNA合成的级联式促有丝分裂事件是关键性的(Rozengurt，1986,Science 234161-164)。这些事件包括(1)囊Ca2+的快速增加，这主要是因为由细胞内储库中快速释放Ca2+；(2)应答浆膜中进一步有助于细胞内Ca2+浓度增加的、配体结合的而且超极化敏感性的Ca2+通道打开时的获能性Ca2+流入(Tsien和Tsien，1990,Annu.Rev.Cell Biol.6715-760；Peppelenbosch等人，1991,J.Biol.Chem.26619938-19944)；以及(3)浆膜中Ca2+依赖性的K+通道由于K+传导增加以及膜超极化而活化(Magni等人，1991，J.Biol.Chem.2619321-9327)。这些有丝分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］是－Ｒ′、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳基或经取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳基； Ｒ↓［２］是－Ｒ′、－ＯＲ′、－ＳＲ′、卤素或三卤甲基； Ｒ↓［３］是－Ｒ′、－ＯＲ′、－ＳＲ′、卤素或三卤甲基，或者与Ｒ↓［４］一起形成（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳并基； Ｒ↓［４］是－Ｒ′、－ＯＲ′、－ＳＲ′、卤素或三卤甲基，或者与Ｒ↓［３］一起形成（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳并基； 各Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］独立地选自于以下组中：－Ｒ′、卤素、和三卤甲基； Ｒ↓［１５］是－Ｒ″、－Ｃ（Ｏ）Ｒ″、－Ｃ（Ｓ）Ｒ″、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｏ）Ｒ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｓ）Ｒ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｓ）ＯＲ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｓ）ＳＲ″、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］、－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］或－Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ″）↓［２］； 各Ｒ′独立地选自于以下组中：－Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烯基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基； 各Ｒ″独立地选自于以下组中：－Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳基、经取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］）芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２６］）烷芳基和经取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２６］）烷芳基；以及 芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中：－ＣＮ、－ＯＲ′、－ＳＲ′、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ′Ｒ′、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基和三卤甲基， 其条件是：如果Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１５］分别是－Ｈ，则Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
US 1997-11-20 08/975,5921.一种具有以下结构式的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物 其中R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中-R′、卤素、和三卤甲基；R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；各R′独立地选自于以下组中-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；各R″独立地选自于以下组中-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基，其条件是如果R1和R15分别是-H，则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少有一个不是-H，R8不是-H或-Cl，而且R2、R3、R4、R5中至少三个不是-OCH3。2.如权利要求1所述的化合物，其中，硫属原子是氧。3.如权利要求1所述的化合物，其中，卤素独立地是-F、-Cl、-Br和-I。4.如权利要求1所述的化合物，其中，烷基、烯基和炔基分别独立地是(C1-C3)，芳基是苯基，而芳并基是苯并基。5.如权利要求1所述的化合物，其中，R5、R6、R7、R9、R10、R11和R13分别独立地是-R′。6.如权利要求1所述的化合物，其中，R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″、或-C(O)C(O)N(R″)2。7.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-R′或(C6-C10)芳基；R2是-R′或-OR′R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成(C6-C10)芳并基；R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成(C6-C10)芳并基；各R5、R6和R7是-H；R8是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；R9、R10和R11分别是-H；R12是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；R13是-H；R14是-R′、-F、-Cl、-Br或-I；R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″或-C(O)C(O)N(R″)2；各R′独立地选自于以下组中-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；各R″独立地选自于以下组中-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、经取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或经取代的(C6-C13)烷芳基；以及芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中-OR′、-NO2、-NR′R′、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。8.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-R′或苯基；R2是-R′或-OR′；R3是-R′或-OR′，或者与R4一起形成苯并基；R4是-R′或-OR′，或者与R3一起形成苯并基；R5、R6和R7分别是-H；R8是-R′、-Cl或-Br；R9、R10和R11分别是-H；R12是-R′、-F或-Cl；R13是-H；R14是-R′或-Cl；R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)NHR″、-C(O)C(O)R″或-C(O)C(O)OR″；各R′独立地选自于以下组中-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基；各R″独立地选自于以下组中-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、(C6-C10)芳基、单取代的(C6-C10)芳基、(C6-C13)烷芳基或单取代的(C6-C13)烷芳基；以及芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中-OR′、-NO2、-NR′R′、-Cl、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基和(C1-C3)炔基。9.如权利要求1所述的化合物，其选自于以下组中的化合物化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、、29、30、31、32、33、34和35。10.一种药物组合物，其包括一种化合物或其药物学上可接受的盐或水合物以及药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，所述化合物具有以下结构式 其中R1是-R′、(C6-C20)芳基或经取代的(C6-C20)芳基；R2是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基；R3是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R4一起形成(C6-C20)芳并基；R4是-R′、-OR′、-SR′、卤素或三卤甲基，或者与R3一起形成(C6-C20)芳并基；各R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自于以下组中-R′、卤素、和三卤甲基；R15是-R″、-C(O)R″、-C(S)R″、-C(O)OR″、-C(S)OR″、-C(O)SR″、-C(S)SR″、-C(O)N(R″)2、-C(S)N(R″)2、 -C(O)C(O)R″、-C(S)C(O)R″、-C(O)C(S)R″、-C(S)C(S)R″、-C(O)C(O)OR″、-C(S)C(O)OR″、-C(O)C(S)OR″、-C(O)C(O)SR″、-C(S)C(S)OR″、-C(S)C(O)SR″、-C(O)C(S)SR″、-C(S)C(S)SR″、-C(O)C(O)N(R″)2、-C(S)C(O)N(R″)2、-C(O)C(S)N(R″)2或-C(S)C(S)N(R″)2；各R′独立地选自于以下组中-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基；各R″独立地选自于以下组中-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C6-C20)芳基、经取代的(C6-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基和经取代的(C6-C26)烷芳基；以及芳基和烷芳基取代基分别独立地选自于以下组中-CN、-OR′、-SR′、-NO2、-NR′R′、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基和三卤甲基。11.如权利要求10所述的组合物，其中，硫属原子是氧。12.如权利要求10所述的组合物，其中，卤素独立地是-F、-Cl、-Br和-I。13.如权利要求10所述的组合物，其中，烷基、烯基和炔基分别独立地是(C1-C3)，芳基是苯基，而芳并基是苯并基。14.如权利要求10所述的组合物，其中，R5、R6、R7、R9、R10、R11和R13分别独立地是-R′。15.如权利要求10所述的组合物，其中，R15是-R″、-C(O)R″、-C(O)OR″、-C(O)N(R″)2、-C(O)C(O)R″、-C(O)C(O)OR″、或-...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔罗布鲁尼亚拉，何塞阿尔佩林，鲁道夫弗拉基格，小埃米尔M贝洛特，理查德约翰隆巴迪，约翰J克利福德，高英铎，里姆M海德尔，尤金W凯莱赫，阿德尔M穆萨，叶什P萨赫杰娃，孙明华，希瑟N塔夫特，迈克尔H泽尔丁，
申请(专利权)人：哈佛学院校长及员工，儿童医疗中心公司，纽凯姆制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]