【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径。所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在所述渗透剂进入所述孔后使活性剂透过孔。本专利技术特别涉及所述制剂的新型添加剂诸如稠度增量剂、抗氧化剂或杀菌剂。本专利技术进一步涉及这类制剂的制备方法和用途，其中所述的活性剂选自皮质类固醇。最后，本专利技术涉及一种用于制备所有这类制剂的方法。任何药物作用的功效均是一种多参数函数，其中药物的内在功效、累积量以及消除动力学特性均起作用。尽管前者完全由药物的化学组成来决定，但是后两个参数对药剂的盖仑派医学特性敏感且还取决于药剂的施用部位和比例。在医学以及药物工业上，选择正确的药物施用方式和类型与发现合适的活性剂同样重要。例如，如果经表皮给予的药物不能够进入和/或通过皮肤屏障，尽管它具有较高的内在功效，那么这类药物也没有实用价值。这一结论对于易于进入皮肤而消除过快以致于不能完全产生所需的生物作用的药物而言也同样真实。在每种情况中，使药剂最佳化可能有帮助作用。设计改进的盖仑制剂远比专利技术相应的新化学个体更快速且费用更为低廉。本领域中已经公知给由两亲物质构成的膜添加表面活性剂可以改变膜对多孔屏障中的孔的适合性。此外，已经建议可以将这一事实通过将活性剂混入由至少一层或多层两亲分子或两亲载体物质构成的相应膜包围的微型液滴和/或结合在其上并悬浮于合适的液体介质中而用于使活性剂转运入皮肤和/或通过皮肤。这些制剂以自动最佳化活性剂载体为基础，所述的载体可以借助于其对孔的极高适合性而透入诸如皮肤这样的多孔屏障。这一内容更具体地描述在我们...
【技术保护点】
一种包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，但条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，其特征在于该制剂包括至少一种稠度增量剂和／或至少一种抗氧化剂和／或至少一种杀菌剂，其中所述稠度增量剂的用量可以使所述制剂粘度增加到高于未增稠的相应制剂粘度至５Ｎｍ／ｓ的最大值以便能够在施用区域上分布并保留在其上，所述抗氧化剂的用量可以使氧化指数的增量每６个月减少１００％以下，所述杀菌剂的用量可以在４天的期限后使制剂总量每ｇ添加的１百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至１００个以下、就肠道细菌而言下降至１０个以下而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至１个以下。
【技术特征摘要】
1.一种包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，但条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，其特征在于该制剂包括至少一种稠度增量剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种杀菌剂，其中所述稠度增量剂的用量可以使所述制剂粘度增加到高于未增稠的相应制剂粘度至5Nm/s的最大值以便能够在施用区域上分布并保留在其上，所述抗氧化剂的用量可以使氧化指数的增量每6个月减少100％以下，所述杀菌剂的用量可以在4天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下、就肠道细菌而言下降至10个以下而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于按照使所述制剂粘度增加到1Nm/s且更优选增加到0.2Nm/s的用量添加所述的至少一种稠度增量剂。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于按照每12个月使氧化指数的增量减少到100％以下且更优选每12个月使氧化指数的增量减少到50％以下的用量添加所述的至少一种抗氧化剂。4.根据上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于按照下述用量添加所述的至少一种杀菌剂该用量可以在3天的期限后、更优选在1天的期限后使制剂总量每g添加的1百万个病菌的细菌计数就需氧细菌而言下降至100个以下，就肠道细菌而言下降至10个以下，而就铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌而言下降至1个以下。5.根据上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于所述的稠度增量剂选自诸如部分醚化的纤维素衍生物这样的药物上可接受的亲水性聚合物，包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素；完全合成的亲水性聚合物，包括聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚聚丙烯腈、甲代烯丙基磺酸盐、聚乙烯类、聚氧乙烯类、乙二醇类、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、富马酸丙二醇酯-乙二醇共聚物、伯洛沙姆类、聚天冬酰胺、(肼交联的)透明质酸、硅氧烷；天然树胶，包括藻酸盐、鹿角菜胶、瓜耳胶、明胶、西黄蓍胶、(酰胺化的)果胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、琼脂糖；它们的混合物和进一步的衍生物或共聚物和/或其它药物上或至少是生物上可接受的聚合物。6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于所述聚合物的重量百分数在0.05％-10％的范围，更优选在0.1-5％的范围，更优选在0.25％-3.5％的范围，且最优选在0.5-2％的范围。7.根据上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于所述的抗氧化剂选自合成的酚类抗氧化剂，诸如丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和二叔丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XX等)、叔丁基氢醌(TBHQ)、棓酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ)；芳香胺类(二苯胺、对烷硫基邻茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氢茚并吲哚)；酚类和酚酸类(愈创木酚、氢醌、香草醛、棓酸及其酯类、原儿茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水杨酸、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁子香酚)；生育酚类(包括(α、β、γ、δ)生育酚及其衍生物诸如生育酚酰化产物(例如乙酸生育酚酯、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕榈酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯等或任意其它合适的硫辛酸生育酚酯))、生育酚-POE-琥珀酸酯；trolox和相应的酰胺和硫代羧酰胺类似物；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸、(2或3或6)-o-烷基抗坏血酸类、抗坏血酸酯类(例如6-o-月桂酰基-L-抗坏血酸、6-o-肉豆蔻酰基-L-抗坏血酸、6-o-棕榈酰基-L-抗坏血酸、6-o-油酰基-L-抗坏血酸或6-o-亚油酰基-L-抗坏血酸等)；非甾类消炎药(NSAIDs，诸如吲哚美辛、双氯酚酸钠、甲灭酸、氟芬那酸、保泰松、羟基保泰松、乙酰水杨酸、萘普生、双氟尼酸、布洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康、青霉胺、二硫青霉胺、伯氨喹、米帕林、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、苯巴比妥、对乙酰氨基酚)；氨基水杨酸类和衍生物；甲氨喋呤、丙丁酚；抗心律失常药(胺碘酮、茚丙胺、阿索卡诺)、氨溴索、他莫昔芬、b-羟基他莫昔芬；钙拮抗剂(硝苯地平、尼索的平、尼莫地平、硝苯乙吡啶、尼伐地平)；β-受体阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔、奈必洛尔)；亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲；螯合剂，诸如EDTA、GDTA、甲磺酸去铁胺；混合型内源性防御系统，诸如转铁蛋白、乳铁蛋白、铁蛋白、血浆铜兰蛋白、触珠蛋白、血凝乳酶、清蛋白、葡萄糖、泛醌醇-10；酶抗氧化剂，诸如超氧化物歧化酶和具有类似活性的金属配合物，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及少量复合物分子诸如β-胡萝卜素、胆红素、尿酸；类黄酮(黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、查耳酮类(Chacones)、花色素苷类)、N-乙酰半胱氨酸、美司钠、谷胱甘肽、硫组氨酸衍生物、三唑类；单宁类、肉桂酸、羟基肉桂酸及其酯类(香豆酸类和酯类、咖啡酸及其酯类、阿魏酸、(异)绿原酸、芥子酸)；香料提取物(例如来自丁子香、肉桂、一串红、迷迭香、肉豆蔻衣、oregano、众香子、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡斯酸、迷迭香酸、迷迭香二酚、2，5-二羟苯甲酸、阿魏酸；燕麦粉提取物，诸如avenanthramide 1和2；硫醚类、二硫醚类、亚砜类、二硫化四烷基秋兰姆；肌醇六磷酸、甾类衍生物(例如U74006F)；色氨酸代谢物(例如3-羟基犬尿氨酸、3-羟基-2-氨基苯甲酸)；和有机硫属元素化物。8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于BHA和BHT的浓度为0.001-2重量％、更优选0.0025-0.2重量％，且最优选0.005-0.02重量％；TBHQ和PG的浓度为0.001-2重量％、更优选0.005-0.2重量％，且最优选0.01-0.02重量％；生育酚的浓度为0.005-5重量％、更优选0.01-0.5重量％，且最优选0.05-0.075重量％；抗坏血酸酯类的浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.15重量％；抗坏血酸的浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.1重量％；亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.15重量％；硫脲的浓度为0.0001-2重量％、更优选0.0005-0.2重量％，且最优选0.001-0.01重量％、最典型的是0.005重量％；半胱氨酸的浓度为0.01-5重量％、更优选0.05-2重量％，且最优选0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；一硫代甘油的浓度为0.01-5重量％、更优选0.05-2重量％，且最优选0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；NDGA的浓度为0.0005-2重量％、更优选0.001-0.2重量％，且最优选0.005-0.02重量％、最典型的是0.01重量％；谷胱甘肽的浓度为0.005-5重量％、更优选0.01-0.5重量％，且最优选0.05-0.2重量％、最典型的是0.1重量％；EDTA的浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-0.5重量％，且最优选0.01-0.2重量％、最典型的是0.05-0.975重量％；柠檬酸的浓度为0.001-5重量％、更优选0.005-3重量％，且最优选0.01-0.2重量％、最典型的是0.3-2重量％。9.根据上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于所述的杀菌剂选自短链醇类，包括乙醇和异丙醇、氯丁醇、苄醇、氯苄醇、二氯苄醇、六氯苯酚；酚类化合物，诸如甲酚、4-氯-间甲酚、对氯间二甲苯酚、二氯苯酚、六氯苯酚、聚乙烯吡咯烷酮碘；对羟基苯甲酸酯、特别是对羟基苯甲酸烷基酯诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯；酸类，诸如山梨酸、苯甲酸及其盐；季铵化合物，诸如烷铵盐，例如其溴化物、诸如苯扎氯铵或苯扎溴铵这样的苄烷铵盐、十六烷三甲铵盐例如十六烷三甲基溴化铵、phenoalkecinium盐诸如溴化度米芬、十六烷基氯化吡啶鎓和其它盐；还有汞化合物，诸如乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠、氯己定或其葡糖酸盐；或来源于生物的任意具有抗菌活性的化合物；或它们的混合物。10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于乙醇、丙醇、丁醇或苄醇这样的短链醇的体相浓度达到10w％、更优选达到5重量％，且最优选0.5-3重量％的范围，氯丁醇这样的短链醇的体相浓度在0.3-0.6重量％的范围；对羟基苯甲酸酯类、特别是对羟基苯甲酸甲酯的体相浓度在0.05-0.2重量％的范围，而对羟基苯甲酸丙酯的体相浓度在0.002-0.02重量％的范围；山梨酸的体相浓度在0.05-0.2重量％的范围；而苯甲酸的体相浓度在0.1-0.5重量％的范围；酚类，二氯苯氧氯酚的体相浓度在0.1-0.3重量％的范围；且氯己定的体相浓度在0.01-0.05重量％的范围。11.包括因渗透剂适合性而能够透入屏障中的孔的分子排列的制剂，尽管所述孔的平均直径小于渗透剂的平均直径，但条件是所述渗透剂可以输送活性剂，或者能够在所述渗透剂进入孔后使活性剂透过孔，与所述渗透剂结合的活性剂是糖皮质激类固醇或盐皮质类固醇(皮质类固醇)，其特征在于皮质类固醇的相对含量占该制剂总干重的0.1重量％以上。12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于向该制剂中加入权利要求1-10中任意一项所述的至少一种稠度增量剂和/或至少一种抗氧化剂和/或至少一种杀菌剂。13.根据权利要求11或12所述的制剂，其特征在于所述的皮质类固醇选自二丙酸别氯地米松(alclonetasone)、安西奈德、倍氯美松双丙酸酯、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-17，21二戊酸酯、倍他米松-21-乙酸酯、倍他米松-21-丁酸酯(buytrate)、倍他米松-21-丙酸酯、倍他米松-21-戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地缩松、丙酸倍氯他索、丁酸倍氯他索、去氧可的松、皮质酮、可的松、17-乙酸可的松、21-去氧倍他米松、17-丙酸21-去氧倍他米松、去氧皮质酮、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、特戊酸二氟美松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟考龙、9-α-氟可的松、9-α-氟氢可的松、9-α-氟强的松龙、醋酸氟甲叉龙、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟舒松、氢化可的松、17-乙酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、17-丙酸氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、21-丁酸氢化可的松、21-丙酸氢化可的松、21-戊酸氢化可的松、17-α-羟孕酮、醋酸甲强龙、糠酸毛他松、泼尼松龙、泼尼松、17-乙酸泼尼松、17-戊酸泼尼松、黄体酮、去炎松、醋酸曲安缩松。14.根据上述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于将被一层或几层膜样包衣层包裹的液滴形式的渗透剂悬浮于或分散于极性液体中，所述的包衣层包括至少两种类型或形式的具有聚集倾向的两亲物质，条件是所述的至少两种物质在所述液体中的溶解度相差10倍，或者当更易溶物质是均匀聚集体形式或是所述两种物质的任意组合物的不均匀聚集体形式时，所述的物质具有的优选平均直径小于仅含低溶解性物质的相同聚集体的平均直径；或者条件是存在的更易溶性物质降低接近热能的膜样包衣层的平均弹性能。15.根据权利要求14所述的制剂，其特征在于更易溶性物质倾向于使液滴增溶且这类物质的含量达到99mol-％的增溶浓度，或者在未增溶的液滴中相当于达到99mol-％的饱和浓度，无论何种浓度均较高。16.根据权利要求15所述的制剂，其特征在于更易溶性物质的含量低于所述物质的所述增溶浓度的50％、尤其是低于40％，且最优选低于30％。17.根据权利要求15所述的制剂，其特征在于更易溶性物质的含量低于液滴中所述物质的所述饱和浓度的80％、优选低于65％，且最优选低于50％。18.根据权利要求14-17中任意一项所述的制剂，其特征在于在聚集物质中低可溶性的是脂类或脂类样物质、尤其是极性脂类；而更易溶于混悬液体并增加液滴适合性的物质属于表面活性剂、或者具有表面活性剂样特性。19.根据权利要求18所述的制剂，其特征在于脂类或脂类样物质来源于生物或相应的合成脂类或其任意修饰物，所述的脂类优选属于具有下列化学结构式的纯磷脂类 其中R1和R2是脂族链，一般是C10-20-酰基或C10-20-烷基或部分不饱和的脂肪酸残基，特别是油酰基、棕榈油酰基、反式油酰基、亚油基、亚麻基、亚麻酰基、花生四烯酰基、11-十八碳烯基(vaccinyl)、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基链；且其中R3是氢、2-三甲氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-4-烷基、被羧基取代的C1-5-烷基、被羟基取代的C2-5-烷基、被羧基和羟基取代的C2-5-烷基、或被羧基和氨基取代的C1-5-烷基、肌醇、鞘氨醇或所述物质的盐，所述脂类也包括甘油酯类、类异戊二烯脂类、类固醇、丝氨酸或甾醇、含硫或碳水化合物的脂类或任意其它形成双层的脂类，特别是半质子化液体脂肪酸类；所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈尔塞维克，
申请(专利权)人：伊迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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