具有增强的可变形性、包含至少三种两亲性物质的聚集物 ,其用于改善通过半透屏障的转运制造技术

药物制剂，其基于混悬于适宜液体介质中的至少一种第一（膜形成组分ＭＦＣ），至少一种第二（膜去稳定组分ＭＤＣ），和至少一种第三（膜去稳定组分ＭＤＣ）两亲性组分的组合物，且所述制剂的形式为具有一或数层两亲性物质包衣的相应混合两亲性展开面聚集物（ＥＳＡ），其中所述包衣优选为双分子层样，其中　　　　由上述三种组分的组合物形成所述的ＥＳＡ具有与所述的液体介质接触的表面，该表面比只包所述含至少一种第二和至少一种第三两亲性组分的聚集物的通常表面平均大至少５０％，条件为浓度相同并调整缺乏所述第一两性组分（ＭＦＣ）造成调整的物理－化学影响以后，　　　　所述制剂用于可为三种两亲性组分之一的活性组分的应用、给药或转运进入并通过半透屏障的孔或其它狭窄诸如通过温血动物的皮肤等，具体可用于生物学、医学、免疫学或化妆品目的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及具有展开的表面的聚集物(展开面聚集物(extendedsurface aggregate)，ESA)，其具有增强的可变形性(deformability)和改善的障碍物穿透能力的，所述的ESA可悬浮于适宜的液体介质中并包含至少三种两亲性分物质(amphipat)(两亲性(amphipatic)组分)并且可以改善活性物通过半透屏障(semipermeable barrier)例如皮肤的转运，具体地可通过使这种聚集物穿透(penetrate)屏障而将非侵入性药物应用于体内。这三种两亲性物质包括至少一种形成所述ESA的膜的膜形成化合物(membrane forming compound)(MFC)，和至少两种膜去稳定(membranedestabilising)化合物(MDC1和MDC2)，所述膜去稳定化合物在单独或互相组合时形成小聚集物(没有展开面)的能力不同和/或以在所述适宜的液体介质中具有相对高的溶解度为特征。ESA载有至少一种生物活性化合物，该化合物可以是所述至少三种两亲性物质之一。本专利技术也涉及包含展开面聚集物(ESA)的制剂，其中在ESA透过屏障前后，即使当通常的ESA半径(当认为ESA为球状时)比该屏障中孔的平均半径大至少40％(优选至少50％或更大)时，所述制剂仍能够穿透所述屏障。本申请也涉及非甾体类抗炎药(NSAID)的新的配制剂，其以包含至少三种两亲性组分的复合展开面(complex extended surface)聚集物为基础。这些组分的其中之一具有独自形成稳定、大的双分子层膜的能力。其它的至少两种两亲性组分(包括NSAID)可以使这种膜去稳定。所述的聚集物通常悬浮于适宜的如可药用的极性液体介质中，其对于NSAID的离子化也有作用。第二两亲性膜去稳定组分(其通常为(助)表面活性剂)，可以提高产生的混合展开面(mixed extended surface)聚集物的可变形性。该效果可由其它系统组分的正确选择支持。本专利技术能够改善这些聚集物的屏障通透性和药物递送。本专利技术也教导了如何选择最适当的NSAID浓度，正确的两亲性物质总浓度，以及一些情况下所得混合聚集物混悬液的两亲性物质离子化。本专利技术进一步涉及在药物制剂中所得混悬液的制备和应用，主要集中在温血动物的表皮(epicutaneous)应用，而较少用于其体内。
技术介绍
活性成分的给药经常受到天然屏障(例如皮肤)的限制，由于这些成分的低屏障通透性而阻止了活性分子的充分吸收。能克服这种屏障不通透性问题并能允许非侵入性活性成分给药的制剂的可得性和使用在许多情况下是有益的。例如，在人类和动物中，这种制剂的经皮给药将防止活性成分在胃肠道中的降解，并可能导致制剂在体内改良的、有疗效的分布；这种非侵入性给药也能影响活性成分的药物动力学，并允许不那么频繁和/或较简单的疾病治疗(G.Cevc.Exp.Opin.Invest.Drugs(1997)61887-1937.)。对于植物而言，提高通过或进入角质层的穿透能降低实现所需效应需要的活性成分浓度，并且能够明显减轻对环境的污染(Price，C.E.(1981)inThe Plant Cuticle(D.F.Cutler，K.L.Alvin，C.E.Price，Publisher)，Academic，New York，pp.237252)。现已公开了许多提高皮肤通透性的方法(例如参见G.Cevc，1997，op.cit.).Most prominent are jet injection(for a classical review see Siddiqui &Chien Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.(1987)3195-208)。其中最突出的是快速注射(jet injection)(典型的实例可参见Siddiqui & Chien Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.(1987)3195-208)，使用电皮肤干扰(electricai skinpertubation)(Bumette & Ongpipattanakul J.Pharm.Sci.(1987)76765-773)或声皮肤干扰(Vyas etal.，JMicroencapsul(1995)12149-54)或使用化学添加物，例如某些溶剂或表面活性剂。这样的化学试剂通常通过提高活性成分在皮肤脂质中分配(partition)和/或扩散的能力而作为皮肤通透促进剂。最常使用的通透促进剂是非离子的短或长链醇和不带电的的表面活性剂等等，阴离子物质(特别是脂肪酸)，阳离子长链胺，亚砜，以及多种氨基衍生物，和两性(amphoteric)甘氨酸盐和甘氨酸三甲内盐(betain)。然而，这些都不能将活性成分通过皮肤或粘液屏障转运的问题解决至一般满意的程度。在Price(1981，op.cit)的著作中概述了用以提高活性成分通过植物角质层穿透的方法。一种或数种两亲性物质以混悬液或O/W或W/O乳液形式用于表皮也只造成太小的改良。由G.Cevc撰写的广泛综述至多解释了为什么脂质体能改进药物在皮肤上保留的时间或稳定性，或通过部分咬合(occlude)皮肤表面以提高经皮(transcutaneous)药物转运。日本专利申请JP 61/271204 A2(86/27 1204)提供了依赖于葡糖苷氢醌(hydroquinoneglucosidal)作为稳定材料的脂质体在皮肤上的稳定效应的实例。WO 87/1928 A1提出了负载了活性成分与凝胶剂的脂质囊泡(lipidvesicle)，以“经皮片(transdermal patch)”的形式的应用。然而，活性成分穿透皮肤的能力并没有增加。Gesztes和Mezei(1988，Anesth.Analg.67，1079-1081)指出，需要利用大量具有穿透促进作用的聚乙二醇和脂肪酸，以及脂质小泡并与皮肤咬合数小时，也仅能达到用包含利多卡因的制剂时的中度局部止痛作用。美国专利6.193,996描述了一种使用皮肤通透促进剂的压敏皮肤粘合剂。H.Hauser的欧洲专利申请EPA 102 324和EPA 0 088 046，及其美国专利US 4 619.794描述了使用一种单一的膜去稳定组分制备单层(unilamellar)囊泡的方法。所述囊泡可用作不同药物的载体。然而，这种囊泡不可用于皮肤或通过半透屏障的转运。Muntwyler和Hauser的欧洲专利申请EPA 0 152 379同样描述了单层囊泡的制备。然而，这些囊泡经常需要从残留的多层脂质体中分离(该过程在带电荷药物存在下促进)，且所述囊泡最终用于人类或动物体的治疗。作者还指出为得到所需的单层脂质体，在囊泡制备过程中可能需中和所述药物。进一步地，这样的囊泡没有用于药物通过半透屏障的转运。标题均为“Preparation for the application of agents in mini-droplets(微滴制剂应用的制备物)”的欧洲专利EP 0 475 160，以及同族的美国专利6,165,500和加拿大专利2,067,754描述了与该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈尔·塞维克，乌尔里克·维尔，
申请(专利权)人：伊迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：