施用于上呼吸道和/或耳部的消炎剂,特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的制剂制造技术

消炎剂诸如聚乙烯吡咯酮碘用于制备治疗对给予这类活性剂敏感的上呼吸道和／或耳部疾病的药物组合物的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及施用于上呼吸道和/或耳部的具有抗炎作用，特别是具有抗菌/或促进伤口愈合特性的活性剂的制剂。将所述的制剂特别施用于人和动物上呼吸道和/或耳部伤口、皮肤、粘膜和粘膜样未角质化上皮特别是睫状上皮组织。此外，本专利技术涉及通过施用一种药物制剂来预防和治疗感染的方法。公知大量不同的抗菌素和抗菌剂用于局部治疗感染性疾病。抗菌素活性剂的明显缺陷在于感染细菌对这些活性剂表现出初步的耐受性且可以获得中度的耐受性。此外，抗菌素通常会导致患者的致敏作用。例如应用释放卤素的抗菌剂诸如聚乙烯吡咯酮碘，也称作PVP-碘，即聚(1-乙烯基-2-吡咯烷-2-酮)-碘配合物可以防止耐受性。与抗菌素相比，抗菌剂很少过敏。目前，用抗菌素治疗呼吸道的感染性疾病。经呼吸道施用抗菌素活性剂已经成为几种着重于下呼吸道的综述和论文的研究主题。例如，Ramsey等在“新英格兰药物杂志”(“The New England Journal of Medicine”)1999年第340卷第1期第23-30页中描述了对患囊性纤维化病人周期性给予可吸入的妥布霉素。Wiener-Kronish在“抗菌化疗杂志”(“Journal of AntimicrobiolChemotherapy”)(1996)38，第809-818页中研究了雾化亚胺培南/西司他丁用于预防假单胞菌属诱发的急性肺损伤。Schreier在几种近期的综述例如在“脂质体的药物应用”(“Medicalapplications of liposomes”),Papahadjopoulos和Lasic(编辑),Elsevier 1998)中描述了给肺部施用不同的抗菌素活性剂象青霉素G、妥布霉素或阿卡米星用于治疗感染性疾病。然而，用抗菌素治疗可导致本领域技术人员所公知的并发症。例如，通常用抗菌素治疗患急性或慢性喉咽炎的病人以便缓解症状。这通常仅能产生导致症状细菌的耐受性。许多呼吸道疾病是由病毒引起的。在上呼吸道中的一个典型实例就是鼻炎。抗菌素对这类情况无效且不能治愈这类病人的感染。对人和动物外用抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂剂公开在我们的早期专利EP 0 639 373中。特别地，在该文献中证明PVP-碘的脂质体制剂可局部施用于眼外部。这些制剂一般采用乳膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶体或滴剂的剂型。脂质体是众所周知的药物载体且由此脂质体剂型的药剂的应用在相当长时间内已经成为研究的主题。综述“脂质体的肺部转运”(“Pulmonarydelivery of liposomes”)(H.Schreier在“控释杂志”(“Journal of ControlledRelease”)24,1993,209-223页)中提供了涉及哮喘疗法中使用肺部转运脂质体包囊的药物的综述。在该文献中证明了脂质体气雾剂的物化特征及其对呼吸道的治疗应用。已经研究的通过脂质体进行肺部转运的药物包括例如抗癌药、肽类、酶类、止喘药和抗过敏化合物以及如上所述的抗菌素。H.Schreier还在“脂质体粉状气雾剂的制剂和体外特性”(“Formulation and in vitroperformance of liposome powder aerosols”)(S.T P.《药物科学》(Pharma.Sciences)4,1994,38-44页)中描述了脂质体气雾剂或使用例如干粉吸入器的脂质体粉末气雾剂的制剂。正如可以从引述的文献中所观察到的，尽管已经将许多注意力集中到脂质体作为药物载体上，但是看起来现有技术中还没有涉及将脂质体和其它颗粒作为施用于体内特别是包括口腔、咽喉和鼻在内的上呼吸道内以及耳内的消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂的载体。上述现有技术中的大部分涉及脂质体制剂。应理解具有类似颗粒特性的可选择的药物载体是存在的。这些药物载体可以经常使用且也在本专利技术的说明书中使用以替代脂质体，所述药物载体包括微球体(一般包括亲脂性聚合物)、纳米颗粒、“大孔颗粒”和例如通过使用脉冲激光沉积(PLD)技术制成的各自包裹的药物物质分子。可以将这些PLD法用于将包裹材料施用于药粉上并改变各种药物系统的表面特性和释放速率。在下文涉及的内容是针对脂质体或颗粒载体的，但是应理解也可以混合这类可选择的载体。本领域中公知通过雾化或喷雾脂质体、微球体、大孔颗粒、PLD或纳米颗粒制剂或通过吸入相应制剂的干粉可以实现可吸入颗粒向呼吸道给药。除可能在威胁到生命的败血病并发症的紧急情况外，看起来给身体内部施用消毒剂在本领域中存在明显的障碍。一般来说，即使有上述缺陷，抗菌素制剂看起来也是优选的。本专利技术的一个目的是提供一种具有良好接受性的易施用的消炎，特别是抗菌和/或促进伤口愈合的制剂，该制剂可使活性剂在下呼吸道内产生延长的释放和延长的局部作用。根据本专利技术，这一目的可以达到，即所述的制剂在颗粒载体制剂剂型中含有至少一种消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂，正如独立权利要求1中所限定的。本专利技术进一步包括一种治疗人和动物上呼吸道的方法，正如独立权利要求25中所限定的。从属权利要求限定了本专利技术另外优选的实施方案。在本专利技术的说明书中将上呼吸道广泛看作包括向下至喉且不包括口腔和鼻外面部皮肤区域的口腔、鼻和咽喉区域。上呼吸道由此包括可被看作是身体内的那些部分。同样在说明书中，将耳部广泛看作包括位于关颅骨内而易受其外部影响的那些耳部分。一般来说，它包括外耳和在某些情况中中耳的通道，而不包括内耳且也不包括关颅骨外侧上围绕耳孔的外耳中的那些部分。在本专利技术的说明书中，将消炎剂理解为包括如下所述的抗菌剂、抗菌素活性剂、皮质甾类和愈合伤口的活性剂。在本专利技术的说明书中，将抗菌剂理解为包括药物上可接受的和适于在一定程度上治疗上呼吸道的可按照本专利技术配制它们的那些消毒剂。更具体地说，抗菌剂特别包括释放氧的化合物和释放卤素的化合物；金属化合物诸如银和汞化合物；有机消毒剂特别包括释放甲醛的化合物、醇类、苯酚类包括烷基和芳基苯酚类以及卤代苯酚类、喹啉类和吖啶类、六氢嘧啶类、季铵化合物和亚胺鎓盐、和胍类。愈合伤口的活性剂包括促进肉芽发生和上皮形成的活性剂诸如泛醇、尿囊素类、甘菊环烃类、单宁类和维生素B类化合物。本专利技术根据令人意外的事实，即颗粒载体特别是脂质体，也包括微球体、纳米颗粒和包裹的药物物质分子非常适合用作施用于上呼吸道的抗菌剂特别是聚乙烯吡咯酮碘的载体和促进伤口愈合的活性剂的载体。本专利技术的制剂使得延长释放所述的一种或多种活性剂成为可能，并通过与细胞表面的相互作用而在所需位置上产生了延长的和局部活性。另一方面，本专利技术以进一步令人意外和出人意料的事实为基础。在本领域中众所周知新的身体组织的形成可以产生难题。因此，公知身体组织的修复可以伴有疤痕组织的形成，这在功能上和/或整容上可以是有害的或者至少是不需要的。角化过度症和不加控制的组织增殖可以引起严重的损害，从而导致功能障碍且当然也是整容上所不需要的。在感染和炎症发生后，组织的重新生长和愈合可以产生赘生物和共生物。因此，本领域中众所周知在治疗疾病的过程中，适当改型组织不仅是需要的，而且实际上也是必须的。目前令人意外地发现将抗炎活性剂单独使用或与其它这类活性剂共同使用在组织修复和其它组织生长过程中几乎不会明显导致形成不需要的身体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备施用于上呼吸道和／或耳部的消炎剂，特别是抗菌剂和／或促进伤口愈合活性剂的药物制剂的方法，其特征在于所述的制剂含有至少一种所述活性剂和颗粒载体。

【技术特征摘要】
US 1998-5-27 60/086,8951．一种制备施用于上呼吸道和/或耳部的消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的药物制剂的方法，其特征在于所述的制剂含有至少一种所述活性剂和颗粒载体。2．权利要求1的方法，其特征在于所述的颗粒载体包括脂质体、微球体、纳米颗粒、大孔颗粒或激光脉冲聚合物包裹的分子中的至少一种。3．根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于至少最大部分的所述活性剂包裹在所述载体内部，特别是在脂质体或微球体载体的内部。4．权利要求1-3中任何一项所述的方法，其特征在于所述的消炎剂是抗菌剂、抗菌素、皮质甾类或促进伤口愈合的活性剂。5．权利要求1-4中任何一项所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂选自释放氧的化合物和释放卤素的化合物；金属化合物诸如银和汞化合物；有机消毒剂特别包括释放甲醛的化合物、醇类、苯酚类包括烷基和芳基苯酚类以及卤代苯酚类、喹啉类和吖啶类、六氢嘧啶类、季铵化合物和亚胺鎓盐、和胍类。6．根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂选自下列物质组金属化合物诸如汞化合物；苯酚衍生物诸如百里酚、丁子香酚和六氯苯；碘和碘配合物。7．根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂是聚乙烯吡咯酮碘。8．根据权利要求1-7中任何一项所述的方法，其特征在于所述的促进伤口愈合的活性剂选自促进肉芽发生和上皮形成的活性剂诸如泛醇、尿囊素类、甘菊环烃类、单宁类、来自维生素B系列的化合物或起类似作用的活性剂。9．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂含有至少一种抗菌剂和至少一种促进伤口愈合的活性剂。10．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的载体颗粒，特别是脂质体具有的基本上均匀的直径大小的范围在约20nm-约20,000nm；优选范围在约50nm-约4,000nm；更优选在约500nm-约2,500nm，且特别优选的均匀大小约为1,000nm。11．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的载体，特别是脂质体制剂可在延长的时间期限内，优选在几小时持续时间的延长时间期限内释放所述的活性剂。12．根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的载体、特别是脂质体制剂可在所述的释放时间期限内以大约相同的释放速率释放所述的活性剂。13．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂另外含有至少一种麻醉活性剂。14．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂含有添加剂和佐剂诸如保存剂、抗氧化剂和形成稠度的添加剂。15．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是含有活性剂和载体的溶液或分散液剂型，特别是脂质体剂型、优选液体药物制剂剂型。16．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在亲水或两亲乳膏剂基质中含有所述载体和活性剂的亲水或两亲乳膏剂剂型；或O/W或W/O型药物洗剂的剂型。17．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物软膏基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物软膏剂型。18．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物上可接受的水凝胶基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物凝胶剂型、特别是非醇类水凝胶剂型。19．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物上可接受的可雾化的固体或液体制剂中含有所述载体和活性剂的喷雾剂剂型。20．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，所述的制剂是药物溶液或分散液制剂的剂型，它包括a)含有药物上可接受的脂质体成膜物质的脂质体；和b)0.1-2％PVP碘溶液(在PVP碘配合物中大约有10％的可利用碘)，其中的至少大部分被所述的脂质体膜包裹；其中所述的脂质体的基本上均匀的大小约为50-约4,000nm且在这种情况下所述的制剂还含有药物溶液或分散液制剂的常规添加剂、佐剂和辅助物质。21．根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的脂质体具有基本上均匀的大小，其直径在1,000nm左右；且该制剂是凝胶。22．根据权利要求1-21中任何一项所述的方法，其中所述的制剂适于治疗感染性疾病或缓解诸...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈弗莱舍，卡伦赖默，阿克塞尔克雷默，
申请(专利权)人：尤罗塞尔蒂克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]