生产控释药物剂型或其前体的方法和药物剂型或其前体技术

本发明专利技术涉及通过挤压成形制备药物剂型及其前体。药物剂型具有基本上含活性物质的基质，并其基本特征由挤压工艺所决定，并含有多糖和／或其衍生物和／或其配合物和／或上述物质与其它物质的混合物和／或糖类和／或其衍生物作为主要成分，并至少含有一种药物活性物质。本发明专利技术也涉及一种药物剂型，它具有基本上含活性物质的基质，并且其主要性质由挤压工艺决定，它含有多糖和／或其衍生物和／或其配位物和／或上述物质和其它物质的混合物和／或糖类和／或其衍生物作为主要成分，并至少一种药物活性物质。最后本发明专利技术也涉及所述药物剂型的用途，用于制备片剂或充填胶囊用的颗粒，用于使用注模技术的进一步加工以及用于直接压片和／或制备整体药物制剂中的助剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用挤压成型法生产药物剂型或其前体的方法。本专利技术进一步涉及通过挤压成型法生产的药物剂型。挤压成型法是一种很普遍的方法，尤其是在粘合剂工业中或塑料加工中以改性多糖，特另是淀粉。在食品工业中用于生产含淀粉的组合物，如面条，通常所说的花生条(flips)或各种糖果，其挤压成型技术是已知的。然而，所有这些产品的生产条件都要这样选择，以致获得泡沫体，通常所说的膨化产品。在药物生产技术中，挤压成型法用于加工蜡、脂肪醇、脂肪和各种热塑性塑料和硬塑料。例如，EP-A2 0 240 904、EP-A2 0 240 906和EP-A2 0 358 105中描述了由各种聚合化合物挤出的基质。EP-B2 0 118 240描述了采用注模技术把含淀粉的混合物加工成为药物产品(胶囊)。在这方面，并不十分了解使用的多糖在挤压成型过程中的变化。由EP-A 0 580 860可以了解制备在聚合载体中的活性剂固体分散体的挤压成型法。所使用的原料通常是如上指出的淀粉和淀粉衍生物。然而，该专利所描述的方法对于以淀粉作主成分的制剂是不合适的。在医药生产技术中，口服给药的剂型如片剂、糖衣丸或胶囊是特别重要的。这些剂型还包括所谓的延缓释放的剂型，这类剂型包含较高剂量的活性剂，且以可控方式在很长的时间内释放这种活性剂。对于病人来说，这就意味着施用药品的频率显著地降低。从医药-药理的观点考虑，延迟释放剂型的优点在于活性剂在血液中的浓度非常均匀，因而保持长效作用并低副作用。当配置延迟释放剂型时，所谓基质的形态是非常重要的。基质指成形体，如由惰性助剂制成的片剂或糖衣丸，由其把活性剂以可控方式释放到胃肠道中。通常活性剂的释放一部分是由扩散发生的，一部分是由基质的结构缓慢降解发生的。在药物生产技术中，这样的基质是由合成的聚合物，如聚丙烯酸酯或聚乙烯生产的。从这种意义来说，由合成原料生产延迟释放剂型的挤压成型方法是已知的。至今通过挤压成型法生产剂型的的一个最重要的缺点是使用的活性物质载体如塑料、蜡乃至脂肪醇。这些助剂，生物学上不能降解，而且部分对环境有害，如所用聚合物中的残留单体，但至今，为了由挤压成型法生产剂型且能控制和缓慢释放活性剂，所述助剂仍然是必须的。况且，就生产快速释放活性剂的剂型来说，目前也不存在已知的挤压成型法。因此对能生产可控的，即通过选择延缓或更迅速释放活性剂的剂型的挤压成型方法是极为需要的，这种方法应能克服现有技术的缺点，特别是能避免使用生物学上不能降解的且在某种意义上对环境有害的载体材料。另外的一些目的可以从本专利技术的下面说明得到了解。有关方法的目的的解决方案在于权利要求1的特征。本专利技术方法的有益实施方案限于从属权利要求。本专利技术提出一种由挤压成型法生产剂型或其前体的方法，其特征在于，剂型是主要含有活性剂量的基质，其基本特征由挤压成型法形成，并且作为基质的成分含有生物学上可降解的多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任意混合物和/或糖和/或其衍生物以及至少一种药物有效的物质。按照优选的实施方案，剂型中活性剂的释放可通过添加助剂和/或通过变化挤压成型过程的工艺参数，如温度、模具的几何形状和/或挤压速度等加以调节。在另一优选实施方案中，按照本专利技术制成的剂型的基质是无定形的或部分为无定形的。此外，在优选实施方案中，本专利技术涉及一种方法，其中本专利技术制造的剂型在基质中包含作为多糖的淀粉或其衍生物，尤其是无定形或部分无定形淀粉或其衍生物。在另外的优选实施方案中，本专利技术涉及一种生产方法，其中剂型包含水不溶性且最好是可膨胀的基质。按照特别优选的实施方案，本专利技术的剂型是延迟释放的基质。另一优选实施方案包括一种本专利技术的剂型，基本上按照lapidus功能的活性剂释放且最佳情况是显示调节活性剂在24小时或更长的时间内释放。本专利技术的另一重要的目的在于剂型基本上能起作用而没有生物降解成分。按照本专利技术目的的解决是通过一种剂型，它是主要含有活性剂的基质，其基本性质由挤压成型法构成，并且作为基质的基本成分含有多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任何混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一种药物有效物质。此外，本专利技术涉及本专利技术剂型在直接压片中作为助剂的用途，用于生产压片和填充胶囊的颗粒，用于使用注模技术时的进一步加工和/或用于生产整体式药物剂型。在挤压成型过程中，即当使用或施加热、剪切力和压力时，由结晶或部分结晶的多糖，尤其是由淀粉或其衍生物，或这些组分的混合物可以产生无定形的或部分无定形的基质。对于基于挤压成型多糖及其衍生物的剂型再现性生产来说，挤压条件，如温度、模具的几何形状和挤压速度是非常重要的。例如，在合适的挤压条件下，天然淀粉可被完全塑化或玻璃化，以致可以获得均匀的塑性状的成形体。当挤压淀粉时，仅在工艺开始时需要加热。在工艺的进一步过程中，由强剪切力或摩擦产生的热量最好通过冷却加以消除，以保持恒定的温度。用于本专利技术方法中的制剂是由下列物质组成，即多糖和/或其衍生物的混合物，优选淀粉和/或淀粉衍生物的混合物，其中各种淀粉是合适的。此外，混合物含有至少一种药物有效的物质，其量基于制剂总重量最高为50％，优选最高30％，另外还可以含有其它物质。添加的水浓度高达15％，以便彻底地混合干燥制剂。当使用压力输送挤压机时，少于15％的水分是足够的。为了保证经过螺旋进料器进行输送，在彻底混合并添加水后，优选使所获得的预混合物过筛，以便使其无块状物。启动和清洁挤压器可以使用例如玉米渣进行。当按本专利技术方法产生基质时，在正常的压力下，挤压器孔板上的温度不应超过100℃，因为温度在100℃以上时，不可能形成无孔的基质。以剪切力、温度、热量或压力的形式引入工艺过程中的总能量，应尽可能恒定，并且应足以实现玻璃化转变。对于含有本专利技术载体和水的混合物，要调整螺杆旋转速度和模具的几何形状至最佳程度。当挤压温度低于100℃和螺杆旋转速度合适时，在大多数的情况下都可以获得透明而完全无定形的产品。活性剂/多糖混合物，优选活性剂/淀粉混合物的塑化程度与螺杆的旋转速度紧密相关。当挤压成型不再可能低于最低速度时，过高的螺杆旋转速度会引起剂型“突发爆开(pop open)”。由于变换挤压成型过程的工艺参数，使本专利技术方法生产的剂型能呈显可控释放活性剂。在本专利技术的含义中“可控”一词意指通过本专利技术挤压成型法可以生产出快速剂型和缓释剂型，释放周期高达24小时或更长的所谓缓释剂型。除了早已提到的工艺参数外，还有加工温度对于控制活性剂的释放也是极为重要的。例如通过在低于所用多糖的胶凝化温度的所有情况下进行挤压成型，都可以获得快速释放的剂型。因为，除了其它以外，其中基质的密度影响所掺入活性剂的释放，通过部分到完全玻璃化，即通过含多糖的混合物在合适的挤压成型条件下转化成无定形状态，可以产生可控释放的相应剂型。与上述的系统相反，按照本专利技术方法的这种无定形或部分无定形基质，优选由无定形或部分无定形淀粉或其衍生物或这些成分的混合物制成，基本上是水不溶性的，而优选的是可膨胀和水不溶性的。药物有效的一种物质或多种物质可以以溶解、固体或液体的形式存在于基质中。能用于本专利技术生产方法中的淀粉实例是木薯淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、淀粉1500(部分预胶凝化的玉米淀粉，可由Color本文档来自技高网...

【技术保护点】
使用挤压成型法生产药物剂型或其前体的方法，其特征在于，剂型是基本含有活性剂的基质，其中，其基本性能由挤压成型法确定，并且含有作为基质的主成分的多糖和／或其衍生物和／或其络合物和／或上述物质与其它物质的任意混合物和／或糖和／或其衍生物，以及至少一种药物有效的物质。

【技术特征摘要】
DE 1999-4-22 19918325.21.使用挤压成型法生产药物剂型或其前体的方法，其特征在于，剂型是基本含有活性剂的基质，其中，其基本性能由挤压成型法确定，并且含有作为基质的主成分的多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任意混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一种药物有效的物质。2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，通过添加助剂和/或改变挤压成型工艺过程的参数，如温度、模具的几何形状和/或挤压成型速度，可以控制剂型活性剂的的释放。3.按权利要求1或2所述的方法，其特征在于，基质是无定形的或部分无定形的。4.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，多糖是淀粉或其衍生物。5.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，基质是水不溶性的。6.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，基质是延缓释放的基质。7.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，剂型中的活性剂释放基本上采纳lapidus功能。8.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，可以调节剂型中的活性剂在24小时或更长的时间内释放。9.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，至少一种药物活性物质以溶解的、固体或液体形式存在于基质中。10.药物剂型，包含其中主要含...

【专利技术属性】
技术研发人员：休伯特赖因，克劳斯于尔根斯蒂芬斯，
申请(专利权)人：尤罗塞尔蒂克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]