包含鱼胶的快速分散剂型的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种包含载体及活性成分的快速分散剂型的药物组合物，其中所述载体是鱼胶，而且所述剂型在与液体接触时快速释放所述活性成分。在一个实施方案中，所述组合物为口服给药剂型，而且在口腔中与唾液接触时快速释放活性成分。鱼胶可得自于冷水鱼，而且优选是未凝胶化的、未经水解的形式。本发明专利技术还涉及制备所述组合物的方法以及在快速分散剂型中使用鱼胶的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及快速分散药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及包含鱼胶(fish gelatin)的冻干快速分散剂型。Gole等人的第5,12,549号美国专利公开了一种快速分散基质体系，其是如下制得的首先使分散在第一溶剂中的基质形成体系固化，随后使已固化的基质与第二溶剂接触，该第二溶剂在低于第一溶剂之固化点的温度下与所述第一溶剂基本上是混溶的，基质形成物质和活性成分基本上不溶于所述第二溶剂，由此基本上除去第一溶剂得到快速分散基质。Ecanow的第5,079,018号美国专利公开了一种快速分散剂型，其包括水溶性且能够水合的凝胶或者泡沫形成材料的多孔骨架结构，而所述凝胶或者泡沫形成材料已与水进行水合、用硬化剂硬化为水合状态、并在低于0℃或更低的温度下用液体有机溶剂脱水，以在水合液体的位置处形成空间。已公布的国际专利申请WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了密度非常低的快速分散进行，其是如下形成的用琼脂使包含基质形成物质及活性成分的含水体系凝胶化，然后通过强制空气或者真空干燥除去水。Pebley等人的第5,298,261号美国专利描述了快速分散剂型，其包括已部分损坏的基质网状结构，该网状结构已在基质崩坏温度之上进行真空干燥。但是，该基质优选至少部分地在基质的平衡冷冻点以下干燥。已公布的国际专利申请WO 91/04757(PCT/US90/05206)公开了包含泡腾崩解剂的快速分散剂型，该泡腾崩解剂是用于在与唾液接触时泡腾，以使制剂快速崩解，并在口腔中分散活性成分。Allen Jr.等人的第5,595,761号美国专利公开了一种用于制造快速溶解片剂的粒状载体基质，其包括在溶液中具有净电荷的第一多肽成分，如未水解的动物胶；在溶液中具有与第一多肽成分之净电荷相同符号的净电荷的第二多肽成分，如水解动物胶；以及填充剂，其中第一多肽成分和第二多肽成分总共为粒状载体基质重量的2-20％，而填充剂约为粒状载体重量的60-96％；并且第二多肽成分在水溶液中的溶解度大于第一多肽成分的溶解度，第一多肽成分与第二多肽成分的重量比为约2∶1-1∶14，而且当载体基质被引入至含水环境中时，该载体基质在低于约20秒的时间内崩解。Nguyen等人的EP 0 690 747 B1描述了包含赋形剂和至少一种活性成分的颗粒剂，所述赋形剂形成基质，而活性成分均匀地分布在基质体中，所述颗粒剂是用如下方法形成的制备均匀的膏状混合物，其粘度在室温(15-25℃)下测量时低于1Pa·s，并包含至少一种活性成分、生理学上可接受的亲水性赋形剂以及水；将所得的均匀混合物挤出，并将挤出物切割成含水颗粒；在所得颗粒在重力作用下坠落由低于0℃的惰性气流中通过时进行冷冻；然后对颗粒进行冷冻干燥。第666,666号澳大利亚专利公开了一种可快速崩解的多颗粒片剂，其包含赋形剂混合物，该赋形剂混合物中的活性物质以包衣微晶或者任选包衣的微粒形式存在。该片剂被认为在口腔中通常低于60秒即崩解。Ecanow的第5,382,437号美国专利披露了一种多孔载体材料，该材料具有足够的硬度以携带并给药能够被唾液快速溶出的活性药物。Ecanow的多孔载体材料是如下形成的冷冻已液化的氨溶液，该溶液包括液氨、可溶于液氨中的凝胶或者泡沫材料、以及凝胶或者泡沫材料用的硬化剂，该硬化剂选自于单糖、多糖以及它们的组合，然后使如此形成的冷冻材料中的氨由冷冻态转化为气态，由此使该材料脱氨，在载体材料中冷冻氨的位置处形成空间。已公布的国际专利申请WO 93/13758(PCT/US92/07497)描述了物理强度增加的片剂，其是如下形成的混合并压缩可熔融的粘合剂、赋形剂及药物活性成分形成片剂，将粘合剂熔融入片剂中，然后使粘合剂固化。在一个实施方案中，使用崩解剂以增加片剂在口服后的崩解速率。在另一个实施方案中，使用可挥发的成分以形成多孔片。在一些实施方案中，在口腔中的崩解速率低于10秒。Heinemann等人的第3,885,026号美国专利以及Knitsch等人的第4,134,943号美国专利也描述了快速分散多孔片剂以及增加该片剂之物理强度的方法，其中首先压缩片剂，然后使片剂中容易挥发的固体辅剂挥发，以得到所希望的孔隙率。已公布的国际专利申请WO 94/14422描述了干燥经冷冻的不连续单元的方法，其中通过由液相转化为气相使溶剂从固体中蒸发出去，而不是如冻干时由固体升华为气体。这是通过在低于组合物的平衡冷冻点的温度下真空干燥来实现的，在所述平衡冷冻点处，溶剂(如水)发生相变。虽然现有技术中已有许多制备快速分散剂型的方法和技术，但都没有考虑到在此等快速分散剂型中与使用鱼胶有关的益处，特别是使用未凝胶化、未水解的鱼胶。由于难闻的味道，制药工业避免使用由哺乳动物得到的动物胶。因此，仍需要经改进的快速分散剂型，其可以在口腔中快速释放活性成分而且避免使用由哺乳动物得到的动物胶。专利技术简述现已发现，如果使用鱼胶、特别是未凝胶化的鱼胶来制备快速分散剂型，与使用哺乳动物衍生的动物胶有关许多问题都可被克服。令人惊奇的是，由诸如冷水鱼得到的未凝胶化鱼胶可有利地用于快速分散剂型中。另外，在处理参数以及所得产品的质量方面也有许多优势。本专利技术公开了一种包括载体和活性成分(如药物、化合物等)的药物组合物，其中载体是鱼胶，而组合物是快速分散剂型，该剂型在与液体(如唾液、体液、水等)接触时快速释放活性成分。优选的是，所述组合物设计成用于口服给药，并在口腔中快速释放活性成分。在另一个实施方案中，组合物可局部施用，例如施用在湿的皮肤上，或者在局部或口服给药之前分散或溶解于液体中。本专利技术还公开了通过冷冻干燥或者冻干活性成分与鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的混合物来制备快速分散剂型的方法。本专利技术进一步包括在快速分散剂型的药物组合物中使用鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的方法，特别是在冷冻干燥的分散分散剂型中。在优选的实施方案中，本专利技术的组合物是固体快速分散剂型，其包含活性成分以及包括鱼胶(如未凝胶化鱼胶)的水溶性或水分散性载体的网状结构，该网状结构是通过使溶剂由包含活性成分以及载体在溶剂中的溶液或分散体的固态组合物中升华而制得的。根据本专利技术所使用的鱼胶优选是由冷水鱼得到，而且是未凝胶化类型的鱼胶。更优选的是，使用未水解形式的未凝胶化鱼胶。在可替代的实施方案中，可使用经喷雾干燥的未水解的未凝胶化鱼胶。专利技术的详细描述术语“快速分散剂型”是指在与液体接触后1-60秒、优选1-30秒、更优选1-10秒、特别优选2-8秒内崩解或者分散的组合物。在口服给药时，液体优选是在口腔中存在的液体，如唾液。在本专利技术中，该术语包括所有上述剂型以及任何其他等价剂型。在优选的实施方案中，本专利技术的组合物是固体快速分散剂型，其包括活性成分以及包含鱼胶的水溶性或水分散性载体的固体网状结构。因此，所述载体对于活性成分是惰性的。网状结构可通过使溶剂由包含活性成分以及载体在溶剂中的溶液的固态组合物中升华而制得。根据本专利技术的剂型可根据以下文献中公开的方法通过使用鱼胶作为载体来制备Gregory等人，第1,548,022号英国专利。因此，制备包含活性成分以及鱼胶载体在溶剂中的溶液的初始组合物(混合物)，然后进行升华。升华优选通过冷冻干燥组合物来进行。在冷冻干燥期间组合物可容纳在模具中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含载体及活性成分的快速分散剂型的药物组合物，其中所述载体是鱼胶，而且所述剂型在与液体接触时快速释放所述活性成分。

【技术特征摘要】
GB 1999-4-8 9908014.51.一种包含载体及活性成分的快速分散剂型的药物组合物，其中所述载体是鱼胶，而且所述剂型在与液体接触时快速释放所述活性成分。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与液体接触后1-60秒内崩解。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为口服给药剂型，而且在口腔中快速释放活性成分。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为固体形式，而且是通过由固体状态的混合物中升华溶剂制得的，所述混合物包含活性成分、载体及溶剂。5.如权利要求1所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为0.2-95％。6.如权利要求5所述的组合物，其中以干燥剂型的组合物的重量计，活性成分的量为1-20％。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述鱼胶是未凝胶化的鱼胶。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述鱼胶是未经水解的。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述鱼胶是经喷雾干燥的。10.如权利要求1所述的组合物，其还包含选自于以下组中的其他成分基质形成剂、糖、环状糖、氨基酸、防腐剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂、遮味剂以及它们的组合。11.制备包含活性成分以及鱼胶载体的快速分散剂型的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤使溶剂由固体状态的混合物中升华，由此形成活性成分和鱼胶载体的网状结构，而所述混合物包含活性成分、载体及载体用溶剂。12.一种快速分散剂型的药物组合物，其包含活性成分及鱼胶载体，在与液体接触时快速释放活性成分，而且所述剂型具有活性成分及鱼胶形成的网状结构，该网状结...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧文默里，迈克尔哈尔，理查德格林，帕特里克卡尼，
申请(专利权)人：RP施舍尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]