本发明专利技术公开了一种Rucaparib关键中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物A与丙二醛发生费歇尔吲哚合成反应，得到化合物B；(2)化合物B与硝基甲烷反应，得到目标产物6‑氟‑3‑[(E)‑2‑硝乙烯基]‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯，即为所述Rucaparib关键中间体。相对于现有技术，本发明专利技术Rucaparib关键中间体的制备方法，路线设计合理，原料廉价易得，绿色环保，反应条件容易有效控制。
A preparation method of key intermediate of Rucaparib
The invention discloses a preparation method of the key intermediate of Rucaparib, including the following steps: (1) compound A and malondialdehyde synthesis reaction of Fischer indole, compound B, (2) compound B and nitromethane, and obtained the target product 6 (E) 2 nitrate vinyl nitrate 4 indole 4 acetic acid methyl formate, It is the key intermediate of the Rucaparib. Compared with the existing technology, the preparation method of the key intermediate of Rucaparib is reasonable, the raw material is cheap and easy to be obtained, the green environment is green, and the reaction conditions are easily and effectively controlled.
【技术实现步骤摘要】
一种Rucaparib关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种Rucaparib关键中间体的制备方法。
技术介绍
Rucaparib商品名为Rubraca(别名AG-014699、AG-14699、PF-01367338、PF-1367338)，化学名为8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基)]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-铜磷酸盐，分子式为C19H18FN3O·H3PO4，分子量为418.34，其化学结构式为：卵巢癌在女性恶性肿瘤中的发病率居于第6位。卵巢癌虽不及乳腺癌高发，但目前其死亡率却位居妇科恶性肿瘤首位。Rucaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，它的原研公司为纽卡斯尔大学，在研公司为克洛维斯肿瘤公司。Rucaparib是第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，细胞试验中作用于PARP-1的抑制剂常数(Ki)为1.4nmol/L，对其余8个PARP位点也有亲和力。2016年12月19日，Rucaparib获美国FDA加速批准上市，适应症为治疗已经经过两种或多种化学疗法治疗，并且其肿瘤具有特异性基因突变的晚期卵巢癌患者。目前已有的Rucaparib制备方法主要通过中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯来制备，而中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备主要通过小分子合成吲哚环。中间体吲哚环的制备方法主要使用5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后，再Pd/C催化氢化得到6-氟1-H-吲哚-4-甲酸甲酯，反应路线如下所示：该吲哚环化路线中，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率较低，不利于工业化生产。
技术实现思路
专利技术目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供了一种Rucaparib关键中间体制备方法，该路线简便、环保、高效，适合工业化生产。技术方案：本专利技术所述的Rucaparib关键中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物A与丙二醛发生费歇尔吲哚合成反应，得到化合物B：(2)化合物B与硝基甲烷反应，得到目标产物6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，即为所述Rucaparib关键中间体：步骤(1)反应在包括反应溶剂、催化剂和缓冲剂的体系中进行。所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、叔丁醇、二恶烷和四氢呋喃中的一种或多种，优选水。所述的催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟化硼、氯化锌、氯化钛中的一种或多种，优选90％甲酸。所述的缓冲剂为磷酸氢钠、醋酸钠、磷酸氢钾和醋酸钾的一种或多种，优选磷酸氢钠。所述化合物A、丙二醛、催化剂、缓冲剂之间的摩尔比为1.0∶(1.5-2.5)∶(0.1-0.6)∶(2.0-4.0)，优选1.0∶1.8∶0.5∶3.0。步骤(1)所述反应的温度为20-80℃，优选40℃，反应时间为2-8小时，优选5小时。步骤(2)反应体系中还包括乙酸铵，其中硝基甲烷既做反应物，又作反应溶剂。化合物B、硝基甲烷、乙酸铵之间的摩尔比为1.0∶(20-30)∶(3-6)，优选1.0∶26.0∶4.0。反应温度为50-70℃，优选60℃。反应时间为2-5小时，优选3小时。本专利技术提供的技术方案，所用的试剂和原料均市售可得，其中3-氟-5-肼基-苯甲酸甲酯(化合物A)可由专利201510578071.4(CN106518720A)方法制备。本专利技术反应条件更温和绿色，解决了原有技术在合成吲哚环DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率较低等问题，合成反应的技术方案更绿色环保，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。有益效果：相对于现有技术，本专利技术Rucaparib关键中间体的制备方法，路线设计合理，原料廉价易得，绿色环保，反应条件容易有效控制。具体实施方式下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案进行更详细的阐述，但不作为对本专利技术的限制。本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：(1)6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)的合成：将3-氟-5-肼基-苯甲酸甲酯(9.20g，0.05mol)和丙二醛(6.49g，0.09mol)加入50mL水中，加入90％甲酸(1.15g，0.025mol)，再加入磷酸氢钠(21.30g，0.15mol)，反应混合物在40℃下反应5小时，TLC点板确认反应完毕，加入水(200mL)、乙酸乙酯(200mLx3)分液萃取后分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，收集有机相无用水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到9.36g白色固体6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)，收率84.6％，纯度为98.3％(HPLC面积归一法)本步骤反应式如下：(2)6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的合成：将6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)(8.85g，0.04mol)加入80mL硝基甲烷，再加入乙酸铵(15.42g，0.20mol)，加热到60℃回流反应3小时，TLC点板确认反应完毕，加入水(200mL)、乙酸乙酯(200mLx3)分液萃取后分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，收集有机相无用水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到99.59g红棕色固体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，收率90.7％，纯度为95.7％(HPLC面积归一法)。其核磁共振氢谱为：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ12.68(s，1H)，9.07(d，J＝13.3Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.08(d，J＝13.3Hz，1H)，7.59(m，2H)，3.90(s，3H)。本步骤反应式如下：实施例2：制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中化合物A、丙二醛、催化剂、缓冲剂之间的摩尔比为1.0∶1.5∶0.1∶2.0，反应温度为80℃，反应时间为2小时，得到8.27g白色固体6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)，收率74.8％，纯度为94.4％(HPLC面积归一法)。实施例3：制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中化合物A、丙二醛、催化剂、缓冲剂之间的摩尔比为1.0∶2.5∶0.6∶4.0，反应温度为20℃，反应时间为8小时，得到7.28g白色固体6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)，收率65.8％，纯度为93.5％(HPLC面积归一法)。实施例4制备方法与实施例1相同，不同之处在于：步骤(1)中，所述的反应溶剂为甲醇；所述的催化剂为硫酸；所述的缓冲剂为醋酸钠；步骤(2)中化合物B、硝基甲烷、乙酸铵之间的摩尔比为1.0∶20∶3，反应温度为50，反应时间为2小时；最终得到8.32g白色固体6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物B)，收率75.2％，纯度为92.6％(HPLC面积归一法)。实施例5制备方法与实施例1相同，不同之处在于：步骤(1)中，所述的反应溶剂为乙醇；所述的催化剂为磷酸；所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物A与丙二醛发生费歇尔吲哚合成反应，得到化合物B：
【技术特征摘要】
1.一种Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物A与丙二醛发生费歇尔吲哚合成反应，得到化合物B：(2)化合物B与硝基甲烷反应，得到目标产物6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，即为所述Rucaparib关键中间体：2.根据权利要求1所述的Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应在包括反应溶剂、催化剂和缓冲剂的体系中进行。3.根据权利要求2所述的Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、叔丁醇、二恶烷、四氢呋喃中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟化硼、氯化锌、氯化钛中的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，储贻结，时珠勇，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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