一种阿哌沙班中间体的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法，进一步用于制备阿哌沙班，该合成方法操作简单，产品收率高、纯度高，可以满足工业化生产的需求。

A preparation method of the intermediate of apixaban

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Eliquis)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，百时美-施贵宝研发，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。被批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。其化学名称：4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3，4-C]吡啶-3-羰胺，结构式如下。目前，阿哌沙班的合成方法有关的专利文献包括，PintoD.J.P.etal.J.Med.Chem.2007，50(22)，5339-5356、WO2010030983、WO2003049681、CN101967145及WO2003049681等，涉及多个合成方法。在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，本申请提供了一种阿哌沙班中间体及阿哌沙班的制备方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，收率高，适合工业化生产。
技术实现思路
一种阿哌沙班中间体及其阿哌沙班的制备方法，包括如下步骤：1)将式1-1化合物与浓盐酸混合，然后加入亚硝酸钠，得到式1-2化合物；所得式1-2化合物与2-氯乙酰乙酰胺反应，得到式1-3化合物，上述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤；2)式1-3化合物与在三乙胺、碘化钾存在条件下，与式1-4化合物反应，得到阿哌沙班，所述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤上述制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与浓盐酸的的质量比为1∶2.4。上述步骤1)反应，所述式1-1化合物与亚硝酸钠的质量比为1∶0.6。上述步骤1)反应，所述式1-1化合物在溶剂水中反应；在一些实施方案中，所述式1-1化合物与水的质量体积比为1g∶5ml。在一些实施方案中，上述反应在-5℃～-10℃条件下反应。在一些实施方案中，上述步骤1)中，所述式1-1化合物与2-氯乙酰乙酰胺的质量比为1∶1.4。上述步骤1)反应，后处理步骤包括采用乙醇与甲醇的混合溶剂进行重结晶，所述乙醇与甲醇的体积比为1∶1～5，在一些实施方案中，所述体积比1∶1.5。上述步骤2)中，式1-4化合物与式1-3化合物的质量比为1∶0.8。上述步骤2)中，所述反应在乙酸乙酯中反应，式1-4化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g∶20ml。上述步骤2)中，所述式1-4化合物与三乙胺及碘化钾的质量比为1∶0.85∶0.03。上述步骤2)反应结束后，后处理包括加入盐酸。在一些实施方案中，上述步骤2)反应结束后，后处理包括通过乙醇与甲醇的混合溶剂进行重结晶；在一些具体实施方案中，上述乙醇与甲醇的体积比为1∶5～10；或者乙醇与甲醇的体积比为1∶5。本申请所用溶剂及试剂均为市售产品，未经纯化直接用于反应。本专利技术方案不仅操作简单，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。具体实施方式实施例1式1-3化合物的制备向反应瓶中，加入水50ml、对甲氧基苯胺10g(式1-1化合物)，浓盐酸24g降温至-5℃～-10℃，搅拌条件下，滴加含6g亚硝酸钠的水溶液，滴加过程保持温度不超过5℃。滴加完毕，在0℃反应20分钟，得到重氮盐(式1-2化合物)水溶液。向反应瓶中加入水30ml，乙酸乙酯50ml，乙酸钠30g，搅拌溶清。降温至-5℃，加入2-氯乙酰乙酰胺13.5g(1.2eq)，搅拌条件下，滴加重氮盐(式1-2化合物)水溶液，加毕，0℃反应25分钟。然后升温至室温，反应5小时，静置分层，水层用乙酸乙酯30ml萃取2次，合并有机相，依次用碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物用乙醇与甲醇(体积比1∶1.5)的混合溶剂重结晶得15.7g式1-3化合物，HPLC纯度99.8％，收率85％。实施例2阿哌沙班的制备向反应瓶中，加入乙酸乙酯200ml，式1-4化合物10g，式1-3化合物8g，三乙胺8.5g和碘化钾0.3g，加入回流反应4小时，降至0～5℃。滴加4N盐酸70ml，加毕，室温反应1小时，静置，水层用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物乙醇与甲醇(体积比1∶5)的混合溶剂重结晶得阿哌沙班11.1g，HPLC纯度大于99.9％，收率89％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，及其用于阿哌沙班的制备，包括如下步骤：/n1)将式1-1化合物与浓盐酸混合，然后加入亚硝酸钠，得到式1-2化合物；所得式1-2化合物与2-氯乙酰乙酰胺反应，得到式1-3化合物，上述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤；/n2)式1-3化合物与在三乙胺、碘化钾存在条件下，与式1-4化合物反应，得到阿哌沙班，所述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤/n

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，及其用于阿哌沙班的制备，包括如下步骤：
1)将式1-1化合物与浓盐酸混合，然后加入亚硝酸钠，得到式1-2化合物；所得式1-2化合物与2-氯乙酰乙酰胺反应，得到式1-3化合物，上述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤；
2)式1-3化合物与在三乙胺、碘化钾存在条件下，与式1-4化合物反应，得到阿哌沙班，所述反应包括乙醇与甲醇的混合溶剂重结晶纯化步骤





2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)反应，式1-1化合物与浓盐酸的的质量比为1∶2.4。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)反应，所述式1-1化合物与亚硝酸钠的质量比为1∶0.6。


4.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)反应，所述式1-1化合物在溶剂水中反应；任选地，所述式1-1化合物与水的质量体积比为1g∶5ml；任选地，上述反应在-5℃～-10℃条件下反应。


5.如权利要求1所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁同俊，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32