一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，涉及一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法，具体而言涉及米卡芬净中间体式A‑4化合物的制备方法。该合成方法操作简单，收率高，可以满足工业化生产的需求。

A preparation method of high purity intermediate of micafungin

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法，具体而言涉及4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酸的制备方法。
技术介绍
米卡芬净(Micafungin)是通过对Coleophomaempetri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。米卡芬净(Micafungin)由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年通过FDA认证，目前被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。对于米卡芬净合成现有文献公开了较多的方法，如在CN103917531A、CN103145810B专利中有N，N′-二环己基碳二亚(DCC、EDCl)等，还有邻苯二甲酰丁辛酯(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)等，为了防止消旋还加入辅助试剂N-羟基苯并三唑酯(HOBt)。后处理纯化需要采用离子交换树脂以及柱层析方法进行后处理纯化。这些方法都有缺陷，所使用的试剂都比较昂贵，而且产生了较多的废溶剂，并且所得的产品纯度较低。本申请提供了一种高纯度米卡芬净中间体4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酸的制备方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，最大单杂含量小于0.5％，异构体杂质含量小于0.1％，适合工业化生产。
技术实现思路
本申请提供一种高纯度米卡芬净中间体式A-4化合物的制备方法，包括以下步骤：1)化合物A与化合物B在碱存在下反应，得到化合物A-1，2)化合物A-1与化合物A-2在碱存在下反应，得到化合物A-3，3)化合物A-3在TsNHOH、碱存在下反应，得到化合物A-4，上述制备方法，其中步骤1)中，所述碱选自碳酸钾。在一些实施方案中，其中步骤1)中，所述式B化合物、式A化合物与碱的质量比为1∶1.58∶1.2。上述制备方法，其中步骤1)中反应在DMF溶剂中反应。在一些实施方案中，上述步骤1)的反应温度为60℃。上述制备方法，其中步骤2)中，所述碱选自氢氧化钠。在一些实施方案中，其中步骤2)中，所述式A-1化合物、式A-2化合物与碱的质量比为1∶1∶0.33。上述制备方法，其中步骤2)中反应在乙醇与水的混合溶剂中反应。在一些实施方案中，所述乙醇与水的体积比为1∶2.5。在一些实施方案中，上述步骤2)的反应温度为40℃。上述制备方法，其中步骤3)中，所述碱选自氢氧化钠。在一些实施方案中，其中步骤3)中，所述式A-3化合物、TsNHOH与碱的质量比为1∶4.1∶0.93。上述制备方法，其中步骤3)中反应在甲醇与水的混合溶剂中反应。在一些实施方案中，所述甲醇与水的体积比为4∶1。在一些实施方案中，上述步骤3)的反应温度为43℃。上述步骤3)反应，后处理过程包括采用乙醇打浆的纯化方法；在一些实施方案中，所述乙醇打浆操作重复两次。本申请所用溶剂及试剂均为市售产品，未经纯化直接用于反应。本专利技术方案不仅操作简单，所得产品纯度高，最终产物式A-4化合物HPLC含量为99.1％，最大单杂HPLC含量＜0.8％，异构体杂质＜0.1％。适合工业化生产。具体实施方式实施例1化合物A-1的制备将对羟基苯乙酮5g(式B化合物)，碘戊烷7.9g(式A化合物)，无水碳酸钾6g，加入50mLDMF中，搅拌，60℃搅拌4小时。检测反应，反应完毕后，冷却到室温，依次加入石油醚(50mL)及水(50mL)，保留石油醚层。依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤石油醚层，加入无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得到化合物A-1共7g，收率93％，HPLC纯度95％。实施例2化合物A-3的制备化合物A-1(4g)、对醛基苯甲酸(4.1g，式A-2化合物)、氢氧化钠1.3g依次加入水中(20ml)及乙醇(8ml)中，40℃搅拌4小时。反应完毕后将反应液冰浴冷却，加入10％稀盐酸调pH＝2，过滤留取固体。将固体于45ml乙醇中室温搅拌，过滤后得化合物A-3(5.5g)，收率85％，HPLC纯度95.7％。实施例3化合物A-4的制备化合物A-3(2.7g)，TsNHOH(N-对甲苯磺酰基羟胺，11g)，氢氧化钠(2.5g)溶于50ml甲醇与水的混合溶液中(体积比为4∶1)。在43℃搅拌35小时，反应完毕后反应液于冰水冷却下加入10％稀盐酸调pH＝2，过滤。所得固体加入80ml乙醇，室温搅拌打浆，洗涤滤饼，过滤得化合物A-4，进一步将化合物加入到60ml乙醇中，室温打浆，过滤干燥得到化合物A-4(2.2g)，收率80％。HPLC含量98.5％，最大单杂HPLC含量＜0.8％，异构体杂质＜0.1％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米卡芬净中间体式A-4化合物的制备方法，包括以下步骤：/n1)化合物A与化合物B在碱存在下反应，得到化合物A-1，/n

【技术特征摘要】
1.一种米卡芬净中间体式A-4化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物A与化合物B在碱存在下反应，得到化合物A-1，



2)化合物A-1与化合物A-2在碱存在下反应，得到化合物A-3，



3)化合物A-3在TsNHOH、碱存在下反应，得到化合物A-4，





2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中，所述碱选自碳酸钾。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中，所述式B化合物、式A化合物与碱的质量比为1∶1.58∶1.2。


4.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中反应在DMF溶剂中反应，反应温度为60℃。


5.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨博，海威，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32