一种高纯度吉非替尼关键中间体的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，具体地涉及一种高纯度吉非替尼关键中间体6‑羟基‑7‑甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮的制备方法，该合成方法操作简单，收率高，所得中间体纯度高，可以满足工业化生产的需求。

A preparation method of key intermediate of high purity gefitinib

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度吉非替尼关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体地涉及一种高纯度吉非替尼关键中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法。
技术介绍
Gefitinib是由阿斯利康公司开发的一个小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于口服，为第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2002年首次于日本上市，治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌(NSCLC)，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌。2005年2月经国家食品药品监督管理局(SFDA)审批，在中国上市(商品名：吉非替尼)，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。现有文献例如WO199633980、WO2004024703、CN1733738等公开了吉非替尼制备方法，吉非替尼结构如下所示。本申请提供了一种高纯度吉非替尼关键中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法，该方法操作简单，所得中间体纯度高，适合工业化生产。
技术实现思路
本申请提供一种高纯度吉非替尼关键中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法，包括以下操作步骤：1)其中，式1-1化合物与甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺的存在下反应，得到式1-2化合物，其中所述式1-1化合物与甲酸钠质量比为1∶1.4，所述式1-1化合物与甲酸体积质量比为4.9ml/g，所述式1-1化合物与盐酸羟胺的质量比为1∶0.58，2)式1-2化合物在硝酸钾、硝酸存在下反应，得到式1-3化合物，其中式1-2化合物与硝酸的体积质量比为0.25ml/g，3)式1-3化合物在10％Pd/C、浓盐酸、甲酸存在下得到式1-4化合物，其中式1-3化合物与10％Pd/C的质量比为1∶0.075，所得式1-4化合物通过现有技术已知的反应制备得到吉非替尼。上述制备方法，其中步骤1)的反应，分批加入盐酸羟胺；上述反应在50～55℃条件下反应；上述反应经过4小时；上述反应后处理经过重结晶。上述制备方法，其中步骤2)在氯仿溶剂中反应；所述溶剂与式1-2化合物的体积质量比为7.5ml/g；所述反应在55℃下反应；所述反应加入10％的硝酸钾溶液，其与式1-2化合物的体积质量比为0.25ml/g，所述反应后处理包括二氯甲烷重结晶。上述制备方法，其中步骤3)先在乙醇中反应，反应温度为80℃。其中所述乙醇与式1-3化合物的体积质量比为5ml/g；上述反应完成后，加入浓盐酸和甲酸，所述浓盐酸与式1-3化合物的体积质量比为2.5ml/g；所述甲酸与式1-3化合物得到体积质量比为2.5ml/g；上述步骤3)反应的后处理操作步骤包括通过氢氧化钠调节pH值至9左右，所得粗品经过甲醇重结晶。本申请所采用的试剂均为市场上销售的产品，未经纯化，直接使用。本专利技术方案不仅操作简单，而且绿色环保，每步反应产品纯度高，适合工业化生产。具体实施方式实施例1式1-2化合物的制备向反应瓶中加20.5g异香兰素，100ml甲酸，27.3g甲酸钠，加热回流反应，搅拌加热至50～55℃，分批加入盐酸羟胺11.5g，加毕，搅拌反应4h，TLC检测反应完成，冷却至室温，将反应液倒入200ml饱和氯化钠溶液中，搅拌冰水浴降温1h，析晶，过滤，干燥后得19g式1-2化合物，收率为94％，纯度98.7％。实施例2式1-3化合物的制备向反应瓶中加入式1-2化合物20g，氯仿150mL，搅拌至溶解，升温到55℃回流，加入的10％硝酸钾溶液5ml，将10g发烟硝酸慢慢滴入反应液中，加毕，搅拌反应20min，TLC检测反应完成，冷却至室温，将反应液倒入200mL水中，分液，有机相减压蒸干，得固体。加入二氯甲烷重结晶，得到式1-3化合物20g，收率为85％，收率86％，纯度97.8％。实施例3式1-4化合物的制备向反应瓶中加入式1-3化合物20.0g，乙醇100ml，加入10％Pd/C(1.5g)，室温搅拌反应1h，TLC检测反应完全，过滤，加入浓盐酸50ml，甲酸50ml，加毕，升温至80℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完成，冷却，加入30％氢氧化钠溶液调节pH值至9左右，抽滤得到式1-4化合物粗品，甲醇重结晶得式1-4化合物36g，收率为78％，纯度98.7％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉非替尼中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法，包括以下操作步骤：/n1)式1-1化合物与甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺的存在下反应，得到式1-2化合物，其中所述式1-1化合物与甲酸钠质量比为1∶1.4，所述式1-1化合物与甲酸体积质量比为4.9ml/g，所述式1-1化合物与盐酸羟胺的质量比为1∶0.58，/n

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备方法，包括以下操作步骤：
1)式1-1化合物与甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺的存在下反应，得到式1-2化合物，其中所述式1-1化合物与甲酸钠质量比为1∶1.4，所述式1-1化合物与甲酸体积质量比为4.9ml/g，所述式1-1化合物与盐酸羟胺的质量比为1∶0.58，



2)式1-2化合物在硝酸钾、硝酸存在下反应，得到式1-3化合物，其中式1-2化合物与硝酸的体积质量比为0.25ml/g，



3)式1-3化合物在还原剂、浓盐酸、甲酸存在下得到式1-4化合物，其中式1-3化合物与还原剂5％Pd/C的质量比为1∶0.075，





2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)的反应，分批加入盐酸羟胺，所述反应在50～55℃条件下反应；反应经过4小时；反应后处理经过重结晶。


3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)在氯仿溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：时珠勇，程志良，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32