一种西他列汀的制备方法技术

本发公开了一种西他列汀的制备方法，包括如下步骤：(1)将式I化合物与溴乙酰氯发生取代反应得到式II化合物；(2)将所述的式III化合物在条件(ⅰ，ⅱ，ⅲ)进行环化反应得到式IV化合物；(3)将所述的式II化合物与式IV在碱的作用下脱去HBr偶联得到式V化合物；(4)将所述的式V化合物与羟胺反应形成酮肟的结构VI化合物；(5)将所述的式VI化合物在酸的作用下进行贝卡曼重排反应得到VII化合物；(6)将所述的式VII化合物水解并在强热条件下脱羧得到化合物X西他列汀。本发明专利技术制备西他列汀的方法步骤简单、原料易得，副反应大幅减少，同时，收率也大大提高。

【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种西他列汀的制备方法。
技术介绍
西他列汀(Sitagliptin)，是默克公司研发的一种新型降糖药属于非胰岛素治疗药物。西他列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素胎-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。GLP-1和GIP能通过细胞内信号途径增加胰岛素合成及从胰岛β细胞的释放，GLP-1亦能减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成减少。但GLP-1和GIP均由DPP-4快速代谢，导致其促胰岛素作用丧失。本药抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依赖性)。本药选择性抑制DPP-4，对DPP-8或DPP-9无抑制活性。西他列汀的化学名为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，具体结构如下：目前报道合成西他列汀的方向主要有3种，第一种路线，由手性原料(2S)-(+)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪为起始原料，经烷基化、氨基保护、酯基水解、重氮化、Arndt-Eistert反应、缩合、脱保护获得西格列汀，该路线所用试剂昂贵，反应条件比较苛刻，用到-78、-30℃等低温条件，且副反应较多选择性差部分中间产物往往需要经过柱色谱分离，不适宜当前工业化生产条件。第2、3种路线为分别用手性磷根钉催化剂对p-酮酸酷和[(COD)RhCI]2、R，S-t-BuJosiphos进行不对称氢化烯胺(氢化转化率82％～89％，ee值89％～95％)，但是这两种路线仍然需昂贵的催化剂，且反应条件苛刻，存在难以工业化生产的问题。在现在的诸多报道中大多以改进第3种合成路线的催化剂方法来降低反应成本，其合成路线如下：但其仍然存在诸多缺陷，其中由化合物2制备3烯胺的反应中，结构中的多反应位点使得目标产物选择性差，易导致副产物A的生成，产率大幅下降。因此，需要开发一种新的能够提高产率，降低成本的合成工艺。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中制备西他列汀的方法中产品收率低、生产成本高以及偶联副产物多反应选择性差的缺陷，提供一种西他列汀的制备力法。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种两他列汀的制备方法，它包括如十步骤：(1)将式I所示的化合物与溴乙酰氯和缚酸剂反应，得到式II所示的化合物；(2)将式III所示的化合物进行环化反应，得到式IV所示的化合物；(3)碱性条件下，将步骤(1)得到的化合物II与步骤(2)得到的化合物IV反应，得到式V所示的化合物；(4)碱性条件下，将所步骤(3)得到的化合物V与羟胺反应，得到式VI所示的酮肟结构的化合物；(5)酸性条件下，将所步骤(4)得到的化合物VI进行叭卡曼重排反应，得到式VII所示的化合物；(6)将步骤(5)所得到的化合物VII水解、在强热条件下脱羧，得到式X所示的化合物，即西他列汀；步骤(1)中，所述的缚酸剂为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的任意一种或几种组合；化合物I、溴乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～3)；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；控制反应溶剂用量，使化合物I的浓度为0.8～1.5mmol/mL；反应温度为20～30℃，反应时间为2～4h。本步骤为化合物I与溴乙酰氯发生取代反应得到化合物II。其中，该反应可通过搅拌来混合均匀，对转速没有具体的要求；其中，缚酸剂优选碳酸铯，反应温度优选室温，反应时间优选3h。其中，在反应结束后需进行后处理，即将反应液先用饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后利用重结晶得到化合物II。步骤(2)中，所述的环化反应包括以下步骤：(i)将化合物III与酸酐和碱参反应，得到产物A；(ii)将产物A通过金属催化的氢化还原反应，得到产物B；(iii)将产物B通过多聚磷酸环化反应，得到化合物IV。步骤(i)中，所述的酸酐为乙酸酐或丙酸酐；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或几种组合；反应温度为120～150℃，反应时间为10～15h；化合物III、乙酸酐和碳酸钾的摩尔比为1∶(1.3～1.8)∶(0.9～1.3)。步骤(ii)中，所述金属催化的氢化还原反应中催化剂为钯碳催化剂，还原剂为H2；反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、叔丁醇、乙醇和甲醇中的任意一种或几种组合；产物A与金属催化剂的摩尔比为10∶1；还原剂用量为1atm，反应温度为20～30℃；反应时间为15～18h，使产物A的浓度为1.5～2.0mmol/mL。其中，钯碳催化剂为10％的Pd/C；反应时间优选16h；还原剂氢气的用量需大大过量，没有特别的要求。步骤(iii)十，反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h。其十，反应时间优选4h，反应温度优选80℃，以多聚磷酸为溶剂，使产物B浓度为2.5～3mmol/mL。其中，化合物III在条件(i)进行反应得到产物A，即(E)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸；将产物A在条件(ii)进行反应得到产物B，即3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸；将产物B在条件(iii)进行反应得到化合物IV。步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的任意一种或几种组合；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；化合物II、化合物IV与碱的摩尔比为1∶(0.8～1.2)∶(1.2～1.8)；控制溶剂用量，使化合物II的浓度为0.6～0.9mol/mL；反应温度为20～30℃，时间为2～4h。本步骤是化合物II和化合物IV在碱的作用下脱去HBr偶联得到化合物V。其中，碱优选乙醇钠；化合物I、化合物IV与碱的摩尔比优选1∶1∶1.5；化合物II的浓度优选0.75mol/mL，反应温度优选室温，反应时间优选3h。其十，在反应结束后需进行后处理，可将反应液先用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后利用重结晶得到化合物V。步骤(4)中，所述的羟胺为盐酸羟胺；所述的碱为乙酸钠；反应溶剂为乙醇水溶液；化合物V、羟胺与碱的摩尔比为1∶(0.5～0.8)∶(1.8～2.5)，反应温度为60～90℃，时间为1.5～2.5h。控制溶剂的用量，使化合物V的浓度为0.5～1.0mmol/mL。其中，所述乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比为(2～3)∶1；反应温度优选80℃，反应时间优选2h，化合物V、羟胺与碱的摩尔比优选5∶8∶10。其中，在反应结束后需进行后处理，可将反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种西他列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将式I所示的化合物与溴乙酰氯和缚酸剂反应，得到式II所示的化合物；/n(2)将式III所示的化合物进行环化反应，得到式IV所示的化合物；/n(3)碱性条件下，将步骤(1)得到的化合物II与步骤(2)得到的化合物IV反应，得到式V所示的化合物；/n(4)碱性条件下，将所步骤(3)得到的化合物V与羟胺反应，得到式VI所示的化合物；/n(5)酸性条件下，将所步骤(4)得到的化合物VI进行贝卡曼重排反应，得到式VII所示的化合物；/n(6)将步骤(5)所得到的化合物VII水解、脱羧，得到式X所示的化合物，即西他列汀；/n

【技术特征摘要】
1.一种西他列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式I所示的化合物与溴乙酰氯和缚酸剂反应，得到式II所示的化合物；
(2)将式III所示的化合物进行环化反应，得到式IV所示的化合物；
(3)碱性条件下，将步骤(1)得到的化合物II与步骤(2)得到的化合物IV反应，得到式V所示的化合物；
(4)碱性条件下，将所步骤(3)得到的化合物V与羟胺反应，得到式VI所示的化合物；
(5)酸性条件下，将所步骤(4)得到的化合物VI进行贝卡曼重排反应，得到式VII所示的化合物；
(6)将步骤(5)所得到的化合物VII水解、脱羧，得到式X所示的化合物，即西他列汀；





2.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的任意一种或几种组合；化合物I、溴乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；控制反应溶剂用量，使化合物I的浓度为0.8～1.5mmol/mL；反应温度为20～30℃，反应时间为2～4h。


3.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的环化反应包括以下步骤：
(i)将化合物III与酸酐和碱反应，得到产物A；
(ii)将产物A通过金属催化的氢化还原反应，得到产物B；
(iii)将产物B通过多聚磷酸环化反应，得到化合物IV。


4.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，所述的酸酐为乙酸酐或丙酸酐；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或几种组合；反应温度为120～150℃，反应时间为10～15h；化合物Ⅲ、酸酐和碱的摩尔比为1：(1.3～1.8)：(0.9～1.3)。


5.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述金属催化的氢化还原反应中催化剂为钯碳催化剂，还原剂为H2；反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、乙醇和甲醇中的任意一种或几种组合；产物A与金属催化剂的摩尔比为10:1；还原剂用量为1atm；反应温度为20～30℃；反应时间为15～18h，控制溶剂用量，使产物A的浓度为1.5～2.0mmol/mL。


6.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(ⅲ)中，反应温度为60～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨博，陈耀，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32