帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法。制备方法包括：于温度‑5℃～0℃下，混合5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑和二氯甲烷，再＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，采用高效液相色谱法监控反应进程，得反应液；将所述反应液淬灭，萃取，然后加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h‑4h，得4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酸甲酯、4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酸乙酯或4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酸异丙酯。上述方法制得的3种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质纯度可以达到99.5％以上，甚至是99.73％；收率可以达到67％以上，甚至是71.0％。

The genotoxic impurity of parexib sodium and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，结构式如下，商品名“特耐”，2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前药，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。帕瑞昔布钠的合成路线较多，总结后主要有以下几种：合成路线1：CN97193747.8首次报道了帕瑞昔布钠的合成。该路线以4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(伐地昔布)为起始原料，与丙酸酐发生丙酰化反应后得到帕瑞昔布，再与氢氧化钠成盐得到帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线2：WO2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化；随后在醋酸纳和盐酸羟胺作用下脱水、环合，并在三氟乙酸催化下脱水得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线3：EP1550658则以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线4：WO2003029230采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与羟胺反应生成二苯乙酮肟，在正己基锂/乙酸乙酯作用下关环；又在三氟乙酸催化下脱水形成5-甲基-3，4-二苯基异恶唑，再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。反应方程式如下：分析上述合成路线可知，伐地昔布是帕瑞昔布钠的关键中间体，而伐地昔布一般是由5-甲基-3，4-二苯基异恶唑先与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体氯磺化物，再与浓氨水发生氨化反应得到伐地昔布。目前在从伐地昔布经丙酰化和成盐这两步反应制备终产品帕瑞昔布钠的合成路线中，每步反应或随后的精制纯化操作均多次用到醇类溶剂，如：甲醇、乙醇、异丙醇等。氨化反应中未消耗完全的氯磺化物，会残留在氨化反应步骤的产物伐地昔布中，与后续使用的醇类溶剂，反应生成如下3个芳基磺酸酯杂质：4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。磺酸酯为业内公认的警示结构，根据《人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)》的文件M7，即《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》中的杂质分类规则，和《遗传毒性杂质控制指导原则-中国药典2020版征求意见稿》的规定，上述3个芳基磺酸酯杂质系3类遗传毒性杂质，须参照毒理学关注阈值(TTC)控制其允许每日摄入量(ADI)在1.5μg/天。因帕瑞昔布钠的最大日剂量为80mg/天，故这3个芳基磺酸酯杂质的限度计算如下：限度(％)＝1.5μg/80mg＝0.0018％＝18ppm。由此可见，在帕瑞昔布钠原料药的日常出厂放行工作中，上述3个控制限度极低的遗传毒性杂质的定性检测和定量检测，对分析部门构成了巨大挑战，因此首先就需要开发出便捷的高纯度对照品的制备方法。对照品纯度越高，体现在液/气相色谱或薄层色谱上的主峰或主斑点就越明确，限度极低的遗传毒性杂质的定性检测和定量检测的结果也就越准确；对照品的制备操作程序越便捷，收率越高，则越容易快速满足分析部门的要求。只有能及时供应合乎纯度要求的对照品，才能确保后续分析部门顺利开展液相或气相检测方法的研究工作。专利201510843521.8公开了一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法：从5-甲基-3，4-二苯基异恶唑出发，先发生氯磺化反应得到氯磺化物中间体(对位)，然后与乙醇/吡啶发生酯化反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯。反应方程式如下：然而，该方法在第一步氯磺化反应中，副反应较多，增加了第二步酯化反应产物的分离纯化难度，而且，在第二步酯化反应中，为了顺利完成酯化反应，加入缚酸剂吡啶，增加了引入新有机杂质的风险，也增加了清除的难度，此外，该方法将得到的粗品潮品精制的过程中，极易引起产物4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯的水解。总的来说，专利201510843521.8制得的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯，无论是从产品的纯度或收率上来说，都不甚理想。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，制备了3种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质，分别为4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯，制得的上述3种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质纯度可以达到99.5％以上，甚至是99.73％；收率可以达到67％以上，甚至是71.0％。具体技术方案为：一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，包括以下步骤：于温度-5℃～0℃下，混合5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，再以＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，所述氯磺酸加入完毕后，升温至35±5℃，采用高效液相色谱法监控反应进程，按面积归一法计算，至反应体系中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑≤1.0％、间位氯磺化物异构体≤1.0％，得反应液；向所述反应液中加入冰水淬灭，萃取，得含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液；向所述含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h-4h，除去不溶性物质和二氯甲烷，于0℃±5℃结晶，得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯或4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。本专利技术还提供一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质。具体技术方案为：一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质，由上述制备方法制得。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所述的制备方法在5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸发生氯磺化反应的过程中，通过控制氯磺酸的加入速率，减少邻位、间位异构体，甚至减少在另一个苯环上发生取代反应形成新的异构体的发生。同时采用高效液相色谱法监控反应体系中5-甲基-3,4-二苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n于温度-5℃～0℃下，混合5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，再以＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，所述氯磺酸加入完毕后，升温至35±5℃，采用高效液相色谱法监控反应进程，按面积归一法计算，至反应体系中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑≤1.0％、间位氯磺化物异构体≤1.0％，得反应液；/n向所述反应液中加入冰水淬灭，萃取，得含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液；/n向所述含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h-4h，除去不溶性物质和二氯甲烷，于0℃±5℃结晶，得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯或4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
于温度-5℃～0℃下，混合5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，再以＜3mL/分钟的速率加入氯磺酸，所述氯磺酸加入完毕后，升温至35±5℃，采用高效液相色谱法监控反应进程，按面积归一法计算，至反应体系中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑≤1.0％、间位氯磺化物异构体≤1.0％，得反应液；
向所述反应液中加入冰水淬灭，萃取，得含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液；
向所述含有对位氯磺化物中间体的二氯甲烷溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，反应2h-4h，除去不溶性物质和二氯甲烷，于0℃±5℃结晶，得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸甲酯、4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸乙酯或4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸异丙酯。


2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和氯磺酸的重量比为1：(3～4)。


3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠的甲醇溶液中，甲醇钠与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的摩尔比为(1.0～1.1):1，甲醇与所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的重量比为(2～3)：1。


4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐创宇，罗国军，严宏营，钟慧，张艳，杜狄峥，
申请(专利权)人：上海秀新臣邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31