一种异噁唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；向反应液中加入羟胺，反应得到所述异噁唑衍生物；该制备方法以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺衍生物为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer‑Schuster重排反应、卤化、成环，从而实现异噁唑衍生物合成。与现有技术相比，本发明专利技术的制备方法总产率最高可达88％，具有操作简单、条件温和以及转化率高副产物少等优点，为异噁唑类化合物的构建提供了一种全新的合成方法。

Preparation of isoxazole derivatives

The invention relates to a preparation method of isoxazole derivative, which comprises the following steps: mixing alkynyl alcohol derivative, halogen source, acid and solvent, heating reaction; adding hydroxylamine into the reaction liquid, reaction to obtain the isoxazole derivative; the preparation method takes alkynyl alcohol derivative, halogen source and hydroxylamine derivative as raw materials, and carries out Meyer \u2011 Schuster rearrangement in series under the action of acid It should be halogenated and cyclized to realize the synthesis of isoxazole derivatives. Compared with the prior art, the total yield of the preparation method of the invention is up to 88%, which has the advantages of simple operation, mild conditions, high conversion rate and less by-products, and provides a new synthesis method for the construction of isoxazole compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种异噁唑衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种异噁唑衍生物的制备方法。
技术介绍
异噁唑类化合物在制药、农业化学有广泛应用，许多具有生物活性的药物和农药中均含有异噁唑环，例如：抗炎、镇痛药代地考昔(式一)、治疗成人类风湿性关节炎的来氟米特(式二)、除草剂异噁隆(式三)等。常见合成异噁唑环的方法是使用腈氧化合物与不饱和键的的偶极环加成反应(式四)。该方法产率相对较低，副反应多。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种底物适用范围广、操作简便、环境友好、高效的异噁唑衍生物的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应生成得到所述异噁唑衍生物；其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为所述异噁唑衍生物的分子结构为反应方程式如下所示：本专利技术提供了一种异噁唑类化合物制备方法，即以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现异噁唑类化合物的合成。本专利技术先采用步骤(1)合成了α-卤代不饱和醛酮，然后羟胺再进一步和α-卤代不饱和醛酮生成目标产物，由于卤素的取代，α-卤代不饱和醛酮相比不饱和醛酮，α位的电子云密度分布不均更加明显，有利于肼类化合物对底物的进一步反应。所述R1、R2为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环。所述羟胺为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺。所述酸选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸汞、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸铊、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸镱中的一种或几种。所述溶剂选自二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。所述卤源选自碘单质、溴单质、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐或氯化碘中的一种或几种。所述炔丙醇衍生物、卤源、羟胺和酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.9～3.0)：(0.01～0.5)；所述炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。步骤(1)中加热反应时反应温度为40-120℃，通过TLC监测炔丙醇衍生物完全消失后结束反应。所述步骤(2)中反应时间为0.5-5h，反应完成后向反应液中加入饱和食盐水淬灭。所述步骤(2)中反应液中吡唑衍生物的提取方法为：采用乙酸乙酯萃取反应液，得到有机相，经过无水硫酸钠干燥、浓缩处理后得到吡唑衍生物产品。合成方法中最为关键的步骤是丙炔醇的重排和卤化反应。反应重要控制卤源和丙炔醇的投料比在权利规定范围内，否则会有丙炔醇直接卤化的副产物生成，使得目标产物产率下降。现有技术中，由于α-卤代不饱和醛酮较难制备得到，本专利技术发现了一种高效快速制备得到α-卤代不饱和醛酮的方法，使得可以采用α-卤代不饱和醛酮为中间产物进一步高效制备异噁唑衍生物，克服了技术偏见。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术直接以丙炔醇衍生物为底物，经过一锅法高效地得到3-取代异噁唑衍生物、5-取代异噁唑衍生物、3,5-二取代异噁唑衍生物，该方法底物适用范围广，官能团耐受性高；(2)反应物转化率高副产物少，目标产物吡唑衍生物的收率高达88％，原子利用率高；(3)合成过程操作安全简单，反应条件温和，环境友好，提高经济效益并且减少了环境压力，具有很好的应用价值，适合于医药、农药方面的应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。本专利技术为一种异噁唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在一个封管中加入炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂，混合得到反应液，加热，在40℃-120℃条件下进行反应，通过TLC监测到炔丙醇衍生物完全消失，反应完成；(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应0.5-5h后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，生成得到两种分子结构的异噁唑衍生物，经柱层析可提高产物纯度。其中，炔丙醇衍生物、卤源、羟胺和酸的摩尔比为(1.0～2.0)：(0.9～3.0)：(0.01～0.5)；炔丙醇衍生物和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。本专利技术以炔丙醇衍生物、卤源、羟胺为原料，在酸的作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应、卤化、成环反应，从而实现异噁唑类化合物的合成，其反应方程式如下所示：以下为反应过程中涉及物料的具体结构和选择：炔丙醇衍生物具体为1,3-取代炔丙醇，其分子式为其中，R1、R2可以选择为氢、烷基或芳基。其中烷基为碳原子在1-6个的直链或支链烷烃类、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基；芳基为苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、对乙酰苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环、异噁唑环等集团。羟胺可以选择为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺。酸可以选择为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；/n(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应生成得到所述异噁唑衍生物；/n其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为

【技术特征摘要】
1.一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将炔丙醇衍生物、卤源、酸和溶剂混合，加热反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入羟胺，反应生成得到所述异噁唑衍生物；
其中，所述炔丙醇衍生物的分子式为所述异噁唑衍生物的分子结构为


2.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1、R2为氢、碳原子为1-6的直链或支链烷烃、环戊烷基、环己烷基、环丙烷基、烷氧基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对三氟甲苯基、对叔丁基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基、4-联苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、萘基、噻吩环、呋喃环或吡唑环。


3.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述羟胺为盐酸羟胺、N-叔丁氧羰基羟胺、N-羟基对甲苯磺酰胺、N-苄氧羰基羟胺、N-苄基羟胺或N-(9-芴基甲氧基羰基)羟胺。


4.根据权利要求1所述的一种异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸饵、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸镁、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷燕，郭会峰，潘万勇，张青林，裴可可，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31