纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂与抗‑CD123的抗体的抗体药物缀合物(ADC)制造技术

本发明专利技术涉及新的抗体药物缀合物(ADC)、所述ADC的活性代谢物、涉及制备所述ADC的方法、涉及所述ADC用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及所述ADC用于产生用于治疗和/或预防疾病(特别是过度增殖性疾病和/或血管生成性疾病，例如癌症疾病)的药剂的用途。所述治疗可作为单一疗法起作用或与其他药物或其他治疗措施结合。

Kinesin spindle protein (KSP) antibody drug conjugate antibody and anti inhibitor of CD123 (ADC)

The present invention relates to novel antibody drug conjugates (ADC), the active metabolite, the ADC relates to the preparation methods, the ADC to the ADC for the treatment and / or disease prevention purposes, and relates to the ADC used to produce for the treatment and / or prevention of disease (especially the excessive proliferation of disease and / or angiogenesis diseases such as cancer, disease) use of chemicals. The treatment may act as a single therapy or combine with other drugs or other treatment measures.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂与抗-CD123的抗体的抗体药物缀合物(ADC)引言和
技术介绍
本专利技术涉及纺锤体驱动蛋白抑制剂的结合体药物缀合物(ADC)、涉及这些ADC的活性代谢物、涉及制备这些ADC的方法、涉及这些ADC用于治疗和/或预防疾病的用途，及涉及这些ADC用于制备用于治疗和/或预防疾病(特别是过度增殖性和/或血管生成性病症，例如癌症疾病)的药剂的用途。这样的治疗可以作为单一疗法进行，或者也与其他药物或其他治疗措施组合进行。癌症是大多数不同组织不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗入现有组织(侵入性生长)，或者新细胞转移到远端器官。癌症发生在各种各样的器官中，并且经常具有组织特异性过程。因此，术语“癌症”作为上位概念描述了不同器官、组织和细胞类型的大量确定的疾病。早期的一些肿瘤可以通过外科手术和放射疗法措施去除。一般来说，转移性肿瘤只能通过化学疗法来姑息治疗。这样做的目标是实现改善生活质量和延长寿命的最佳组合。结合蛋白与一种或多种活性化合物分子的缀合物是已知的，特别是以抗体药物缀合物(ADC)的形式，其中针对肿瘤相关抗原的内化抗体通过接头共价连接至细胞毒性剂。在将ADC引入肿瘤细胞并随后解离缀合物之后，细胞毒性剂本身或由其形成的细胞毒性代谢物在肿瘤细胞内释放，并且可以直接地及选择性地在其中展现其作用。以这种方式，与常规化学疗法相反，对正常组织的损伤被限制在明显更窄的限度内[参见，例如，J.M.Lambert,Curr.Opin.Pharmacol.5,543-549(2005)；A.M.WuandP.D.Senter,Nat.Biotechnol.23,1137-1146(2005)；P.D.Senter,Curr.Opin.Chem.Biol.13,235-244(2009)；L.DucryandB.Stump,BioconjugateChem.21,5-13(2010)]。因此，WO2012/171020描述了其中多个毒性基团分子通过聚合的接头连接至抗体的ADC。作为可能的毒性基团，WO2012/171020尤其提及物质SB743921、SB715992(伊匹尼塞)、MK-0371、AZD8477、AZ3146和ARRY-520。最后提到的物质是纺锤体驱动蛋白抑制剂。纺锤体驱动蛋白(KSP，也称为Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是一种驱动蛋白样动力蛋白，其对于双极有丝分裂纺锤体发挥功能是必不可少的。对KSP的抑制导致有丝分裂停止，并在相对较长时期内导致细胞凋亡(Taoetal.,CancerCell2005Jul8(1),39-59)。在发现第一种可穿透细胞的KSP抑制剂monastrol后，KSP抑制剂已经被确认为一类新型化学治疗剂(Mayeretal.,Science286:971-974,1999)，并且它们已经是许多专利申请(例如WO2006/044825；WO2006/002236；WO2005/051922；WO2006/060737；WO03/060064；WO03/040979；和WO03/049527)的主题。然而，由于KSP仅在有丝分裂期中的相对较短的时期内发挥其作用，所以KSP抑制剂在该阶段中必须以足够高的浓度存在。WO2014/151030公开了包括某些KSP抑制剂的ADC。
技术实现思路
在这一背景下，本专利技术的一个目的是提供在以相对低的浓度给药后可展现细胞凋亡作用并因此有益于癌症治疗的物质。为实现该目的，本专利技术提供了抗-CD123的抗体与下式(I)的化合物的缀合物，其中一种或多种式(I)的化合物是通过接头L连接至所述抗体。所述抗体优选地为人、人源化或嵌合的单克隆抗体。本文优选由来源于小鼠的抗体7G3或12F1衍生的嵌合的或人源化的抗-CD123的抗体。特别优选抗体TPP-6013、TPP-5968、TPP-5969和TPP-5971。式(I)：其中R1代表H、–L-#1、–MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-CO-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，并且Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表H、NH2、SO3H、COOH、-NH-CO-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(CO-NH-CHY4)1-3COOH，其中W代表H或OH，其中Y4代表任选地被-NHCONH2取代的直链或支链C1-6烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表H、-MOD、-CO-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、NHY3、-CO-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或-(CH2)0-3Z‘，并且Y3代表H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH；其中Y4代表任选地被-NHCONH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，并且Y5代表H或-CO-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；R4代表H、-L-#1、-SGlys-(CO)0-1-R4’、-CO-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中SGlys代表一个可被溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽构成的基团；R4’代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂芳烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基或C5-10-杂环烷氧基基团，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、NH-CO-烷基、N(烷基)-CO烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2-N(烷基)2、-COOH、-CONH2、-CON(烷基)2或-OH、-H或基团-Ox-(CH2CH2O)v-R4”(其中x代表0或1且v代表1-20的数目且R4”代表-H、-烷基(优选地C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2)，其中裂解后存在伯胺基团(对应于R4＝H)；其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、NHY3、-CO-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或-(CH2)0-3Z‘，且Y3代表H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH；其中Y4代表任选地被-NHCONH2取代的直链或支链的C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，且Y5代表H或-CO-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链的C1-6-烷基；或R2和R4一起(形成吡咯烷环)代表-CH2-CHR11-或-CHR11-CH2-、其中R11代表H、NH2、SO3H、COOH、SH、卤素(特别是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基-取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体与具有下式的一种或多种药物分子的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.23 EP 15173479.51.一种抗体与具有下式的一种或多种药物分子的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体：其中BINDER表示为抗体7G3或12F1的嵌合或人源化变体的抗-CD123的抗体或表示其抗原结合片段，L表示接头，n表示1至50的数字，优选1.2至20，特别优选2至8，以及KSP表示具有以下式(I)化合物：式(I)：其中R1表示-H、–L-#1、–MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z表示-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(＝O)-NY1Y2或–C(＝O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地表示-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，Y3表示-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘表示-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(CO-NH-CHY4)1-3COOH，W表示H或OH，Y4表示任选地被–NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基；R2表示-H、-MOD、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z表示-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地表示-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3表示-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘表示-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4表示任选地被–NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基，以及Y5表示-H或–C(＝O)-CHY6-NH2，Y6表示直链或支链C1-6-烷基；R4表示-H、–L-#1、-SGlys-(C＝O)0-1-R4’、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中SGlys表示可被溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，其中R4’表示可被-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或–OH、-H或基团-Ox-(CH2CH2O)v-R4”单取代或多取代的C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂芳烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基基团，其中x表示0或1，其中v表示1至20的数字，其中R4”表示–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、或-CH2-CH2-NH2；其中Z表示-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地表示-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3表示-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘表示-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4表示任选地被–NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基，其中Y5表示-H或–C(＝O)-CHY6-NH2，以及其中Y6表示直链或支链C1-6-烷基；或R2和R4一起(形成吡咯烷环)表示–CH2-CHR11-或-CHR11-CH2-，其中R11表示-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(特别是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基取代的C1-4-烷基、C(＝O)-O-(C1-4-烷基)或-OH；A表示-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-或-C(＝N-NH2)-；R3表示–L-#1、-MOD或任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基基团，优选–L-#1，或在每种情况下可被1-3个-OH基团、1-3个卤素原子、1-3个卤素取代的烷基基团(每种均具有1-3个卤素原子)、1-3个-O-烷基基团、1-3个–SH基团、1-3个-S-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-S(＝O)n-烷基基团、1-3个–S(＝O)2-NH-烷基基团、1-3个-NH-烷基基团、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团取代的C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基基团，其中n表示0、1或2，Z表示-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地表示-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3表示-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(＝O)-CH3)Z‘、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z‘或-(CH2)0-3Z‘，Z‘表示-H、-SO3H、-NH2或–COOH，R5表示-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是F、Cl、Br)、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、SH或-(CH2)0-3Z，其中Z表示-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地表示-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3表示-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘表示-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7彼此独立地表示-H、氰基、C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、羟基、-NO2、-NH2、-COOH或卤素，R8表示可相同或不同地被-OH、-COOH或-NH2单取代或二取代的C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烷基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、C4-10-环烷基、氟-C4-10-环烷基或-(CH2)0-2-(HZ2)，以及其中HZ2表示具有最多达2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，R9表示-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R3和R4中的1个表示–L-#1，L表示接头以及#1表示与抗体的键，–MOD表示–(NR10)n-(G1)o-G2-G3，其中R10表示-H或C1-C3-烷基；G1表示–NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-(其中，如果G1表示–NH-C(＝O)-，则R10不表示-NH2)；n表示0或1；o表示0或1；以及G2表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃链且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：-O-,-S-,-S(＝O)-,S(＝O)2,-NRy-,-NRyC(＝O)-,C(＝O)-NRy-,-NRyNRy-,-S(＝O)2-NRyNRy-,-C(＝O)-NRyNRy-，其中Ry表示-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其中每一个均可相同或不同地被-NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸单取代或二取代，和/或其可相同或不同地被-C(＝O)-、-CRx＝N-O-间断一次或多于一次，其中Rx表示-H、C1-C3-烷基或苯基，以及其中在烃基团上包含被任选取代的C1-C10-烷基基团作为侧链的烃链可被–NH-C(＝O)NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸取代，G3表示-H或-COOH，以及其中基团–MOD优选地具有至少1个基团-COOH。2.权利要求1的缀合物，其中A表示–C(＝O)-。3.权利要求1或2的缀合物，其中R1表示-H、–L-#1、-COOH、-C(＝O)-NHNH2、-(CH2)1-3NH2、-C(＝O)-NZ“(CH2)1-3NH2或–C(＝O)-NZ“CH2COOH，其中Z“表示-H或-NH2。4.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R2和R4表示-H或R2和R4一起(形成吡咯烷环)表示-CHR11-CH2-或-CH2-CHR11-；其中R11表示-H、-COOH、-F、甲基、-CH2F、-O-甲基、-CH2OH、-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)或-OH。5.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R3表示–L-#1或表示可被卤素、C1-3-烷基或氟-C1-3-烷基单取代或多取代的苯基基团，或表示可任选地被–OY4、-SY4、-O-C(＝O)-Y4、-O-C(＝O)-NH-Y4、-NH-C(＝O)-Y4、-NH-C(＝O)-NH-Y4、-S(O)n-Y4、-S(＝O)2-NH-Y4、-NH-Y4或-N(Y4)2取代的C1-10-烷基基团或氟-C1-10-烷基基团，其中n表示0、1或2，Y4表示-H，任选地被卤素、C1-3-烷基或氟-C1-3-烷基单取代或多取代的苯基，或表示可被-OH、-COOH和/或-NH-C(＝O)-C1-3-烷基取代的烷基。6.权利要求5的缀合物，其中所述缀合物具有以下式(IIj)：其中R3表示–L-#1；A表示–C(＝O)-；以及R6、R7、R8和R9具有与在权利要求1的式(I)中相同的含义。7.权利要求1至5中一项或多项的缀合物，其中所述取代基R1表示–L-#1。8.权利要求7的缀合物，其中所述缀合物具有式(IIk)：其中R1表示–L-#1；A表示–C(＝O)-和R3表示–CH2OH-；R6、R7、R8和R9具有与在权利要求1的式(I)中相同的含义。9.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R5表示-H或-F。10.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R6和R7彼此独立地表示-H、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C2-4-烯基、氟-C2-4-烯基、C2-4-炔基、氟-C2-4-炔基、羟基或卤素。11.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R8表示支链的C1-5-烷基基团或环己基。12.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R9表示-H或氟。13.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述接头–L-具有以下基础结构(i)至(iv)中的一个：(i)(CO)m–SG1-L1-L2-(ii)-(CO)m–L1-SG-L1-L2-(iii)-(CO)m–L1-L2-(iv)–(CO)m–L1-SG-L2其中m表示0或1，SG和SG1表示体内可裂解基团，L1彼此独立地表示体内不可裂解的有机基团，以及L2表示与结合体的偶联基团。14.权利要求13的缀合物，其中体内可裂解基团SG是2-8寡肽基团，优选二肽基团或二硫化物、腙、乙缩醛或缩醛胺，SG1是2-8寡肽基团，优选二肽基团。15.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述接头L连接至半胱氨酸侧链或半胱氨酸残基并具有下式：§-(C(＝O)-)m-L1-L2-§§其中m表示0或1；§表示与活性化合物分子的键以及§§表示与抗体的键，以及-L2-表示其中#1表示与抗体的硫原子的连接点，#2表示与基团L1的连接点，L1表示–(NR10)n-(G1)o-G2-，其中R10表示-H、-NH2或C1-C3-烷基；G1表示–NH-C(＝O)-；n表示0或1；o表示0或1；以及G2表示具有来自芳基基团的1至100个(优选1至25个)碳原子的直链或支链烃链，和/或直链和/或支链烷基基团，和/或环烷基基团并且其被以下基团相同或不同地间断一次或多于一次：-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-N-CH3-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NHNH-和具有1至4个选自N、O和S、-S(＝O)-或–S(＝O)2-的相同或不同杂原子和/或杂基团的5至10元芳族或非芳族杂环，其中所述直链或支链烃链可任选地被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸取代，或表示以下基团中的一个：其中Rx表示-H、C1-C3-烷基或苯基。16.权利要求15的缀合物，其中L2是由下式的一个或两个表示：其中#1表示与结合体的硫原子的连接点，#2表示与基团L1的连接点，R22表示-COOH以及与结合体的硫原子的键中大于80％(基于接头与结合体的键的总数)是以这两种结构中的一种存在。17.权利要求15和16中一项或多项的缀合物，其中L1具有下式：其中r表示0至8的数字。18.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述接头–L-连接至半胱氨酸侧链或半胱氨酸残基并具有下式：其中§表示与活性化合物分子的键以及§§表示与抗体的键，m表示0、1、2或3，n表示0、1或2，p表示0至20，以及L3表示其中o表示0或1，以及G3表示具有来自芳基基团的1至100个(优选1至25个)碳原子的直链或支链烃链，和/或直链和/或直链烷基基团，和/或环烷基基团并且其可被以下基团相同或不同地间断一次或多于一次：-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-N-CH3-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NHNH-和具有1至4个选自N、O和S、-S(＝O)-或–S(＝O)2-的相同或不同的杂原子和/或杂基团的5至10元芳族或非芳族杂环，其中直链或支链烃链可任选地被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2-、-NH-CN-NH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸取代。19.前述权利要求中一项或多项的缀合物，及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体，其中所述缀合物具有下式中的一个：其中AK1表示经半胱氨酸连接的抗-CD123的抗体以及AK2表示经赖氨酸连接的抗-CD123的抗体，该抗体是抗体7G3或12F1的嵌合或人源化变体，n表示1至20的数字以及L1表示具有1至30个碳原子的直链或支链烃链，其可相同或不同地被-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、环戊基、哌啶基、苯基间断一次或多于一次，其中所述直链或支链烃链可被–COOH或-NH2取代。20.权利要求19的缀合物，及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体，...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG·勒珍，AS·雷布斯托克，Y·卡祖格兰德，S·威特罗克，B·斯特尔特路德维格，C·马勒特，S·格利文，S·马希，D·基尔霍夫，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE